ESMO大会：晚期尿路上皮癌治疗进展

大多数转移性尿路上皮癌无法治愈，迫切需要改善该病的预后。在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）2020年大会上，提出了通过多种疗法治疗转移性尿路上皮癌的临床试验，并在医疗需求未得到满足的领域探索了研究性药物和既有药物。

将免疫疗法放在一线治疗

免疫治疗已被批准用于先前已接受或不适合铂类治疗的尿路上皮癌患者，但免疫治疗可否用作一线治疗呢？

Avelumab用于维持治疗

在接受Avelumab辅助治疗接受前线铂类疗法治疗的尿路上皮癌患者的补充批准后，更新的生存数据显示，与单独使用支持治疗（BSC）相比，使用avelumab维持加BSC的中位OS改善了7.1个月。在亚组分析中，每项盲法独立中央评价的中位PFS也偏向于avelumab组，为3.7个月，而在BSC单独组中，中位PFS则为2.0个月。

对完全缓解的患者，avelumab或支持治疗组的中位OS均未达到，现有数据有利于avelumab组。在具有部分缓解的患者中，avelumab的中位OS为19.2个月，而BSC为12.1个月。同时，免疫治疗应答的标志物（例如PD-L1）不能预测维持avelumab的OS获益。其他免疫相关基因包括CD8，CXCL9，IFNG，LAG3和TIGIT被确定为具有潜在的生存获益预测性。

因此，无论PD-L1表达如何，均可将avelumab用作患者的维持治疗，并且生物标志物的组合可能有助于进一步预测可能从avelumab获益的人群。

免疫组合

第3期DANUBE试验（NCT02516241），该试验比较了转移性尿路上皮癌患者中的durvalumab（Imfinzi）单药或durvalumab联合CTLA-4抑制剂tremelimumab与化疗的比较。尽管该研究未能通过实验方案与标准治疗达到其总生存期（OS）的主要终点，但次要分析表明，该组合具有改善的抗肿瘤活性，特别是在PD-L1表达高的患者组中。

DANUBE试验的PD-L1阳性组，接受tremelimumab / durvalumab组合治疗，可实现近6个月的显著且有意义的总体生存获益。

DANUBE试验以及3期KEYNOTE -361试验（NCT02853305）中的详细发现：在未接受过治疗的患者中，派姆单抗加化疗，或不加化疗与仅接受化疗相比，两种免疫治疗方案的总体生存结果均未达到统计学上的显著差异。根据PD-L1高表达患者的单药治疗结果，没有发现总生存优于化疗。

同样值得注意的是，在这些试验中，单药免疫疗法的反应率低于化疗。然而，当获得反应后，接受免疫治疗的患者与化疗相比，反应的持续时间似乎更长。

针对DANUBE的结果，在durvalumab / tremelimumab联合使用时，PD-L1高阳性亚组中位OS的次要终点达到了统计学意义，与化疗相比分别为17.9个月和12.1个月。

在这种情况下正在探索的另一种免疫检查点抑制剂组合，nivolumab 加ipilimumab在CheckMate 032试验（NCT01928394）的延长随访中显示出持续的抗肿瘤活性和生存益处，无论PD-L1状态如何，均观察到了益处。纳入该试验的转移性尿路上皮癌队列中的患者先前接受过治疗。

二线及以上药物选择

转移性尿路上皮癌一线治疗后，现有的选择是erdafitinib [Balversa]和enfortumab vedotin [Padcev]。在这次会议上，我们看到了sacituzumab govitecan [Trodelvy]的数据。

Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan是一种TROP-2导向的抗体-药物偶联物（ADC），与SN-38（伊立替康的活性代谢产物）偶联，并且具有很高的药物与抗体比率。由于可水解的接头水解作用，它具有旁观者效应，因此与其他ADC有所不同。

TROPHY U-01 2期临床试验的结果（NCT03547973），其中包括113例转移性尿路上皮癌患者，这些患者在先前铂类化学疗法和免疫疗法进展后接受了sacituzumab govitecan治疗。

在试验的队列1中，使用单药sacituzumab govitecan可观察到有希望的缓解率，诱导的客观应答率（ORR）为27％，包括6个完全缓解（CR）和25个部分缓解（PR）。中位缓解时间为5.9个月。

在TROPHY U-01中使用sagozuzubab govitecan的中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，而在EV-201中使用enfortumab vedotin的中位无进展生存期为5.8个月。这些结果表明，即使在较早的疗法中使用了免疫检查点抑制剂后，该药物仍然有效。

BGB-A333

在1/2 BGB-900-101期研究（NCT03379259）中，将PD-L1抑制剂BGB-A333加入PD-1抑制剂tislelizumab中可显著提高先前接受过一种含铂类治疗方案后出现进展的局部或晚期转移性患者的抗肿瘤活性和持久性。

剂量扩展部分（n = 12）的患者经评估的ORR为42％。PD-L1高水平组（n = 6）的患者定义为对PD-L1染色呈阳性的肿瘤或免疫细胞中有25％或更多，其ORR为67％，其中包括2个CR和2个PR。PD-L1低组（n = 6）的患者ORR为17％，其中包括1个CR。全部人群的中位数PFS为6.1个月。在PD-L1高亚组中，中位PFS为10.0个月，而PD-L1低表达患者为4.1个月。没有患者经历与致命治疗有关的不良事件。

会议上提出的数据，可以为选择有限的尿路上皮癌患者提供选择。使用上述治疗方法的不同组合的大量试验已经在进行中，并且可能会在不久的将来改变尿路上皮癌的治疗方式。

微信号：auromcs

---