头颈鳞癌免疫治疗耐药：靶向药Tipifarnib缓解率高达42.9%

FDA已授予Tipifarnib（Zarnestra）突破性治疗称号，用于治疗铂类化疗后出现疾病进展的复发或转移性 HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），等位基因频率（VAF）≥20％。

Tipifarnib是一种强效、高度选择性的法尼基酶（FTase）抑制剂。FTase是一个关键的细胞信号传导过程，Ras蛋白需经mRNA翻译后的法尼基酶修饰，才能结合于细胞膜并发挥其传导信号的作用，与癌症的发生和发展有关。

此次获批，来自RUN-HN 2期临床试验的数据显示出HRAS突变型转移性HNSCC患者的良好客观应答率（ORR）和生存获益。

RUN-HN是一项正在进行的开放标签研究，包括三个队列，包括甲状腺恶性肿瘤组，HNSCC组, 和非HNSCC SCC组（其他鳞癌组）。根据该试验的入选标准，所有队列均患有HRAS突变。以900mg 每天两次口服的起始剂量，主要终点是ORR。次要终点是安全性和耐受性，还评估了DOR和PFS作为探索性终点。

根据ASCO提供的数据，RUN-HN入组的大多数为男性（66.7％），中位年龄为64岁（范围20-89）。研究中患者的不同原发肿瘤部位包括口腔（52.4%），咽（28.6％）和其他（4.8％）。患者曾接受既往治疗方案的中位数为2（范围为0-6），其中包括铂类化疗（90.5％），免疫治疗（61.8％）和西妥昔单抗（52.4％）。大部分人的人乳头瘤病毒也呈阴性（69.2％）。

在所有招募的HRAS突变型HNSCC患者 （n = 21）中，ORR为42.9％（95％CI，21.8％-66.0％）。在17例可评估的HRAS突变的HNSCC的患者中 ，ORR为47.1％（95％CI，23.0％-72.2％）。队列的中位反应持续时间（DOR）为14.67个月（95％CI，2.1-无法评估）。

在可评估的反应人群中，接受Tipifarnib治疗的高VAF患者中位无进展生存期（PFS）为5.9个月（95％CI，3.5-19.2）。相比之下，患者在后线治疗中的PFS中位数为2.8个月（95％CI，1.1-5.2）。该人群的总生存期中位数为15.4个月（95％CI，7.0-46.4）。值得注意的是，在HRAS突变型HNSCC中观察到的Tipifarnib的强大活性与先前接受过化学疗法，免疫疗法或西妥昔单抗治疗无关。

目前，已被批准二线治疗HNSCC的三种疗法：Keytruda、Opdivo、西妥昔单抗的总缓解率（ORR）范围在13-16%，PFS约为2个月。

纪念斯隆凯特林癌症中心Alan Ho博士表示：“Tipifarnib是一种靶向疗法，已被证实作为一种单药药物针对携带HRAS突变的HNSCC患者具有快速和持久的抗肿瘤活性，包括对免疫疗法耐药的患者。”

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