免疫治疗结直肠癌，如何破局？

免疫系统可以保护人体免受病毒和细菌的侵害，但是它本身不能成功地杀死癌症。免疫检查点抑制剂利用免疫系统来治疗多种类型的癌症，包括结直肠癌。

“它们通过阻断肿瘤中阻止免疫系统正常工作的信号而起作用，”安德森癌症中心Scott Kopetz博士说，通过阻止这些信号，检查点抑制剂可使称为T细胞的免疫细胞靶向癌症。

Pembrolizumab和Nivolumab是治疗肠癌有效的两种免疫检查点抑制剂。它们已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于微卫星不稳定性高的转移性结直肠癌。高微卫星不稳定性（MSI）大肠癌患者的肿瘤内有许多遗传突变，助长了其生长。Kopetz说，患者可能还会听到“缺陷错配修复”（dMMR）来描述该亚型。这些基因突变有时与称为Lynch综合征的遗传综合征相关，但有时它们不会通过遗传而散发。

癌症与正常细胞之间更清晰的区别

对于免疫系统，外来病原体看起来与正常细胞有很大不同。但是，除了微卫星不稳定性之外，与癌细胞的区别还不是很明显。Kopetz说：“患有MSI高结直肠癌的患者更有可能使其免疫系统检测到肿瘤与正常组织不同。”

这有助于奠定有效的免疫疗法基础。Kopetz说：“好消息是免疫细胞经常将癌细胞识别为不同的细胞。” “障碍是肿瘤细胞放置在其表面上检查点或信号以防止免疫细胞攻击。”这就是免疫检查点抑制剂的作用。它们阻止了来自肿瘤细胞的信号，阻止了T细胞发挥作用。

不幸的是，只有3％的转移性结直肠癌患者有MSI高疾病。非常低，但是这是第1次，有一部分患者可以说，尽管有转移性疾病，但我们可以通过免疫疗法治愈。

发现结直肠癌其他亚型

MD安德森研究人员正在努力发现结直肠癌的其他较不常见的亚型，这些亚型也可能具有较高的突变负荷。一种可能是POLE基因内的突变。

Kopetz说：“我们已经证明，具有POLE突变的肿瘤可能是另一个亚组，可以对免疫治疗产生非常高的反应性，也可以具有完全的反应性。” 正在努力更好地了解哪些患者属于该亚组并可以从这些药物中受益。

打入肿瘤微环境的研究

Kopetz说，在其余不属于MSI高疾病子集的转移性结直肠癌患者中，有97％可以将他们分为两组。他和他的同事开发了一种工具，称为共有分子亚型分类系统（consensus molecular subtype classification system ），可以帮助对患者进行亚型分析。

一组是患有CMS4肿瘤的患者。他们的T细胞被激活并想攻击，但它们无法进入所谓的肿瘤微环境。Kopetz说：“就像肿瘤建立了一个链环围栏，将其挡在外面。” 在显微镜下检查时，T细胞沿肿瘤边缘聚集，试图进入。研究旨在打破链栅栏，使T细胞进入肿瘤微环境。一旦进入体内，人们希望T细胞可以借助免疫疗法有效杀死肿瘤。

“这与激活免疫系统无关；这要归功于免疫疗法。” Kopetz说。“这与靶向肿瘤微环境有关，使T细胞进入。”

克服免疫沙漠

但是，在患有CMS2或CMS3大肠癌的患者中，T细胞对肿瘤的反应几乎没有或没有活性。“我们称其为免疫沙漠，”Kopetz说。在显微镜下观察时，免疫系统几乎没有反应的迹象。该策略较少涉及肿瘤的微环境，这可能仍然是一个问题，Kopetz监督了研究以新方法应对这一挑战。

一种方法是个性化疫苗。他们通过指导患者的细胞根据驱动癌症生长的突变产生蛋白质来发挥作用。然后，免疫系统用突变的蛋白质搜索其他细胞以清除它们。

另一个方法是细胞疗法，例如CAR T细胞疗法，T细胞疗法和CAR NK细胞疗法，正在通过临床试验进行探索。Kopetz说：“通过T细胞疗法，我们正在尝试取出肿瘤中的少数稀有T细胞，在实验室中扩大其数量，并将其输入给患者。” “或者，我们正在尝试制造我们在实验室设计的T细胞，以更好地应对癌症。”

溶瘤病毒是第三个研究重点。将病毒注入肿瘤，然后在癌细胞内复制。当免疫系统针对病毒时，希望它也将针对癌细胞内的突变。

总之，Kopetz说：“对结直肠癌的理解截然不同。” “但是我们希望，通过更多地了解这些亚型之间的差异，我们可以以更有效的方式指导这些新的治疗方法，以使更多的患者受益。”

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