系统性红斑狼疮（SLE）是一种致残致死率较高的自身免疫性疾病，主要表现为免疫耐受缺失，先天性和适应性免疫系统被激活。细胞死亡产物释放的积累，I型干扰素（IFN）的升高和自身抗体的产生是SLE核心特征。在SLE患者中，已报道了中性粒细胞的一些异常，包括吞噬功能受损、聚集增加和细胞死亡加速。SLE患者血清中可出现抗中性粒细胞胞浆抗体，表明中性粒细胞死亡以及释放的内容物清除不力，为疾病的发生和进展提供了一个稳定的自身抗原来源。然而，SLE中性粒细胞死亡的主要形式和基本机制还没有被完全确定。
2021年8月12日，中国医学科学院北京协和医学院临床免疫中心/北张烜教授率领课题组与哈佛大学医学院合作者在《Nature Immunology》杂志上发表了题为“Glutathione peroxidase 4 regulated neutrophil ferroptosis induces systemic autoimmunity”的论文，首次提出并发现中性粒细胞铁死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的关键作用，并对SLE患者中诱导中性粒细胞特殊形式死亡的调控机制进行了深入解析。该研究揭示了固有免疫细胞异常在系统性自身免疫中具有关键性作用，颠覆了传统观念认为SLE主要是由于适应性免疫异常所致的认知。
铁死亡（ferroptosis）是一种较新发现的程序性细胞死亡形式，它的特点是脂质活性氧（lipid-ROS）致死性累积和铁过载。作为铁死亡的关键调节因子，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）可以直接解毒膜脂质中的氢过氧化物，从而减少磷脂过氧化物对膜功能的损害，缓解铁死亡。抑制或敲除GPX4会在不同类型的细胞中诱发铁死亡。
张烜研究团队发现，SLE患者中性粒细胞计数明显低于健康人和其他免疫病患者，同时细胞活率也显著降低，以上现象在治疗后得到明显缓解。研究团队推测该现象与血清有关，并检测了SLE患者的血清炎症因子谱，发现SLE中升高的自身抗体和I型IFN可以明显诱导中性粒细胞死亡。为了研究中性粒细胞具体的死亡形式，研究团队通过电镜观察SLE中性粒细胞的形态，发现其线粒体呈现铁死亡的特点。同时，体外实验证明抑制铁死亡可以显著缓解狼疮血清诱导的中性粒细胞死亡。小鼠体内实验进一步证实降低铁死亡的发生可以减缓狼疮病情的进展。在此基础上，研究团队运用基因编辑技术，构建了中性粒细胞铁死亡敏感的小鼠模型，该小鼠出现皮损、淋巴结肿大、尿蛋白阳性、自身抗体阳性等狼疮临床表型。
进一步研究团队通过中性粒细胞的转录组测序，发现23个铁死亡相关基因在狼疮患者中表达异常，其中GPX4明显降低，且降低程度与狼疮疾病活动度相关，治疗后恢复。研究团队发现SLE血清可以降低GPX4的表达，阻断I型IFN或SLE IgG可以缓解GPX4的降低，并且这一现象表现出中性粒细胞特异性。为了研究清楚狼疮患者中性粒细胞GPX4降低进而发生铁死亡的具体机制，研究者用染色质免疫共沉淀和DNA-pulldown的方法，发现患者中性粒细胞GPX4的启动子区异常结合了CREM抑制型的转录因子，SLE血清，或者I型IFN和SLE IgG，可以通过激活CaMKIV分子，使得CREM结合在GPX4的启动子区从而抑制GPX4的转录。在Crem
-/-和Camk4
-/-的狼疮动物模型中，GPX4的下降也得到明显缓解。
图：中性粒细胞铁死亡在SLE发病机制中的作用。（图片来源Nat Immunol）
张烜教授表示：过去的研究主要强调适应性免疫在诱发系统性自身免疫性疾病中的作用，而我们的研究在某种程度颠覆了传统概念，表明单纯固有免疫系统细胞的异常即可导致系统性自身免疫的发生。既往铁死亡在自身免疫性疾病中的作用没有报道，我们的研究表明它不仅是狼疮患者中性粒细胞减少的重要原因，而且能够诱导发生级联病理反应进而促进SLE发生发展。
这篇论文以涵盖亚洲人种、高加索人种和美洲非裔人种的狼疮队列为研究对象，借助体内体外实验、敲除基因模型和转录组学等手段，证实固有免疫细胞异常在系统性自身免疫中具有关键性作用，也为治疗SLE开辟了新的靶点方向，文章由北京协和医院博士生李鹏冲、姜梦迪、李可天、和哈佛医学院李颢担任共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00993-3
