10月9日-11日，中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2020（CSA & TISC 2020）以线下+线上的形式隆重召开。10月9日上午的脑小血管病专场，中山大学附属第三医院神经科陆正齐教授团队分享了脑小血管病与免疫炎症相关研究进展。中国医学论坛报邀请陆教授团队结合其团队研究成果分享经验。
本文作者：中山大学附属第三医院神经科 钟晓楠 简邦豪 陆正齐
炎症和免疫介导的脑小血管病（Cerebral small vessel disease, CSVD）是CSVD中不容忽视的分型之一。它包括一系列异质性疾病，通常是全身系统性免疫或炎症疾病在中枢神经血管系统中的表现。炎症或免疫介导的CSVD共同特点是机体局部或整体炎症背景下的脑小血管损伤。但这些疾病各自具有不同的流行病学、发病机制、病理、临床表现和诊疗策略，这些异质性表现为其诊断和治疗带来较大挑战。
免疫炎症本身就是各亚型CSVD发病机制中不可或缺的成分。在不同类型的CSVD患者中都能寻找到免疫炎症激活的证据。例如在腔隙性脑梗死患者血液中检测到脑部来源的蛋白，提示相对“免疫豁免”的中枢神经系统抗原在CSVD的背景下出现抗原暴露。同时，在卒中患者的外周循环中发现了识别脑部抗原的T细胞，并且其淋巴组织中发现了提呈脑部抗原的抗原提呈细胞，说明CSVD可能诱发抗原特异性免疫反应。此外，脑白质疏松症患者体内可以检测到以脑部抗原为靶点的抗体，证实CSVD发病机制中存在针对脑部损伤的体液免疫反应。另一方面，一些用于免疫调节的治疗，如芬戈莫德、那他珠单抗，被证实是卒中治疗的有效措施，显示了免疫紊乱在卒中发病机制中的作用。
在非炎症性CSVD中，这些免疫应答需要触发其启动的始动因素。有学者假设该过程是：CSVD后出现神经组织损伤、血脑屏障破坏，导致脑部蛋白释放；由于中枢神经系统的相对“免疫豁免”，所释放的蛋白可被机体识别为“异源性”抗原；这些抗原将激活停留在中枢神经系统内的先天免疫细胞（小胶质细胞和血管周巨噬细胞）以刺激细胞因子释放；上述免疫细胞的活化和免疫分子的释放维持抗原提呈的持续性，从而促进抗原特异性T细胞的分化和扩增，导致细胞免疫应答，也可能激活B细胞产生体液免疫应答。这些免疫反应共同作用，导致CSVD的神经元和神经胶质细胞损伤。
区别于其他病因导致的CSVD，免疫和炎症介导的CSVD发病机制的共性是机体存在已触发的免疫应答。在机体局部性或系统性免疫炎症的背景下，免疫炎症通过神经血管单元在神经系统和血管系统中相互作用，直接导致脑小血管的炎症应答。但免疫和炎症介导的CSVD根据具体的原发免疫性疾病或感染性疾病的差异，其免疫激活和调控机制存在异质性。
神经血管单元(NVU)是免疫炎症、脑小血管和脑组织相互作用的功能单元。其细胞成分包括血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元等，此外其结构还包括细胞外基质等成分。并且每个血管节段中神经血管单元的特定结构并不完全相同。NVU的基本功能包括：通过血脑屏障调节病原体和物质从血液进入中枢神经系统；将神经活动与脑血流量耦合以增加氧气和营养的输送；清除对正常细胞功能构成威胁的代谢副产物如蛋白质和热量等；维持组织间环境以维持适当的细胞功能。因此，NVU的功能紊乱将可能导致一系列的神经系统和血管系统功能异常，如内皮细胞功能障碍导致的间质液和蛋白质增加，以及星形胶质细胞的终脚损伤，从而导致间质液交换异常；少突胶质前体细胞发育受阻，从而影响髓鞘的形成和修复；神经元能量供应减少等。免疫炎症因素通过神经血管单元内成分的复杂相互作用，最终介导脑小血管病变。
持续的神经血管单元炎症细胞浸润和慢性炎症是免疫和炎症介导的CSVD在病理学上的特点和共性。根据原发性疾病的不同，受累血管的浸润炎症细胞和炎症特点是多样性的。常见的浸润细胞成分包括各种亚型的T细胞、B细胞和抗原提呈细胞等。
与其他病因导致的CSVD一致，免疫和炎症介导的CSVD临床症状上可表现为认知功能下降和痴呆，神经精神症状（包括幻觉、躁动、抑郁、焦虑、冷漠、烦躁、睡眠障碍和食欲改变等）、泌尿系统症状（包括夜尿症、大小便失禁、尿频和尿急等）和步态障碍症状（包括运动、平衡受损等）。影像学上可表现为小皮质下梗死、腔隙性梗死、白质疏松、微出血、血管周间隙扩大和脑萎缩等。
此外，根据原发免疫和炎症紊乱的差异，免疫和炎症介导的CSVD具有明显的异质性，并可以伴随原发病相关的全身系统性症状体征和辅助检查异常。一系列相关免疫性和感染性疾病已经被证实可以导致CSVD，其中一些较常见的典型疾病将在下列各小节中具体阐述。此外，一些机体的低活动性慢性炎症也可以提供炎症背景，启动脑小血管的免疫紊乱，加剧脑小血管病。例如慢性口腔感染与CSVD有关。临床观察性研究发现牙周感染是中风的危险因素，基于人群的研究也发现导致龋齿的胶原结合蛋白阳性变形链球菌（S. mutans）和CSVD常见的脑微出血之间存在很强的相关性。此外，老年人常见的潜在炎症来源，包括关节炎、升高的C反应蛋白、血清淀粉样蛋白P、较多的急性和慢性传染性病原体均可能增加CSVD的风险。
表 免疫性疾病介导的脑小血管病
免疫或免疫介导的CSVD包括多种致病的途径和疾病，因此临床表现复杂、诊断较为困难。临床上对拟诊CSVD的患者，应结合患者的症状、体征、辅助检查综合寻找其炎症和免疫证据，充分考虑免疫或炎症介导的CSVD的可能性。了解每种免疫或炎症介导的CSVD的临床表现共性和个性，是其诊断的关键，也是其各个亚型相互鉴别的关键。
治疗上，除了根据CSVD临床表现给予相应的CSVD治疗，根据不同原发疾病选择对因治疗尤为重要。不同的免疫性疾病应给予相应的免疫抑制或免疫调节治疗。感染性疾病根据病原体给予抗感染治疗加上增强免疫治疗。不同病因引起的免疫或炎症介导的CSVD预后各异。
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