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提要：瑞士的精神科医生罗兰·库恩经过几年耐心的观察，发现丙米嗪并不是起到镇静作用，相反却起到了类似于兴奋剂的作用。在他的推动下，丙米嗪开始用于治疗严重的抑郁症患者。
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丙米嗪的合成
1940年代，瑞士的精神科医生罗兰·库恩（Roland Kuhn，1912-2005）打算寻找与氯丙嗪相似的抗精神分裂症的药物。
由于氯丙嗪分子中的硫原子易氧化，于是以此为突破口，他合成了许多替代硫原子的化合物（药物化学领域称为电子等排体）。其中一种，叫丙米嗪（imipramine）。
1950年开始，库恩用丙米嗪为大约300个精神分裂症患者进行治疗。一开始，病人的病情并没有多大的改善。面对这种情况，库恩并不气馁，他每天都与助手、护士一起，不厌其烦地逐个检查病人，并不时地问上一些问题，认真仔细地观察病人，听取病人的建议及批评。
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丙米嗪的功效
经过了几年的耐心观察，库恩发现丙米嗪并不像氯丙嗪那样起到镇静作用，相反却起到了类似于兴奋剂的作用。
比如，原本安安静静、沉默寡言的病人变得不再沉默，对自己的幻觉有了反应，这使得库恩决定重新评估这种药的作用。
在他的推动下，丙米嗪开始用于治疗严重的抑郁症患者。结果令人吃惊——严重的抑郁症患者开始活动了，可以与人交往了，也变得可以接近了，自我感觉也好了起来。
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三环抗抑郁时代
1958年，《美国精神病学期刊》刊登了库恩的观察结果，由此开辟了三环抗抑郁时代。
“三环”是指其化学结构中都有2个苯环和1个杂环，具有类似吩噻嗪类的三环结构，具有抗抑郁活性的药物，故统称为三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressants，TCAs）。
继丙米嗪之后，地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多虑平，doxepin）等陆续开始应用。
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作用机制
很快，三环类抗抑郁药物的作用机理也弄清楚了，它们均属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制去甲肾上腺素（NA）和5-羟色胺（5-HT）的再摄取，增加了突触间隙这两种兴奋性神经递质的浓度，促进了神经突触之间的传递功能，使人变得兴奋起来，这样就有效地缓解了抑郁。
随后的30年，丙咪嗪一直是占主导地位的抗抑郁药。
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不良反应
但是由于这类药物大多数具有抗胆碱作用，即阻断M受体，会出现诸如口干、扩瞳、视力模糊（青光眼禁用）、便秘、尿潴留（前列腺肥大禁用）及心动过速等反应，还会出现多汗、无力、头晕、失眠、皮疹、体位性低血压、反射亢进、共济失调、肝功能异常、粒细胞缺乏等，过量甚至产生毒性反应，因此也限制了它的应用。
另外，三环类抗抑郁药物如果与单胺氧化酶抑制药合用，会引起血压明显升高、高热及惊厥。这主要是由于三环类抑制去甲肾上腺素的再摄取，而单胺氧化酶抑制剂又减少去甲肾上腺素的灭活，最终使去甲肾上腺素浓度过高导致。（一个不让走，一个又可劲儿留，结果就多了。）
感谢罗兰·库恩医生的耐心与细心，让我们又多了一种对抗抑郁的药物——三环类抗抑郁药物。
那有没有毒性更小的神经递质再摄取抑制药呢？
发布于 2019-12-29 23:20
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