怡癜饮治疗激素依赖性原发免疫性血小板减少症 30 例临床观察

李 达 1 * ， 胡永珍 1 ， 陈 瑶 1 ， 韩 凌 1 ， 危建安 1 ， 王青青 2 ，

陈丹涛 2 ， 代喜平 1 ， 曹远芳 2 ， 武彦琴 2

( 1. 广东省中医院， 广东省广州市大德路 111 号， 510120; 2. 广州中医药大学)

［摘要］ 目的   观察怡癜饮治疗激素依赖性原发免疫性血小板减少症 ( ITP) 患者临床疗效及可能作用机制。方法   60 例激素依赖性 ITP 患者随机分为治疗组和对照组各 30 例， 另设 10 例健康志愿者为健康组。两组在维持原激素剂量治疗基础上， 治疗组予以怡癜饮口服治疗， 每日 1 剂， 对照组予以常规免疫抑制剂治疗， 治疗期间两组患者开始减撤激素。 两组治疗 3 个月时无效者退出研究， 有效者继续治疗至 6 个月。 比较两组患者治疗前后激素用量及减撤率、 外周血淋巴细胞糖皮质激素受体 ( GＲ) 阳性率 ( 包括 GＲα 和 GＲβ两种亚型) ， 并判定临床疗效。 结果    两组治疗后 3、 6 个月 临床疗效比较， 治疗组均优于对照组 ( P ＜0. 05) 。 治疗组激素减撤成功率为 76. 67% ， 对照组为 26. 67% ， 治疗组明显高于对照组 ( P ＜ 0. 05) 。 治疗组治疗后 3、 6 个月与本组治疗前比较激素用量明显降低 ( P ＜ 0. 05) 。 治疗前两组患者外周血淋巴细胞 GＲα较健康组下降， GＲβ 明显上升 ( P ＜ 0. 05) 。 治疗后 3 个月两组患者 GＲα 表达均较本组治疗前有所上升( P ＜0. 05) ， 且治疗组高于对照组 ( P ＜ 0. 05) 。 结论 怡癜饮能降低激素依赖性 ITP 患者激素用量， 促进激素的成功减撤， 其机制可能与升高外周血淋巴细胞 GＲα 表达有关。

［关键词］ 原发免疫性血小板减少症; 怡癜饮; 调肝扶脾法; 激素依赖; 糖皮质激素受体

原发免疫性血小板减少症 ( idiopathic thrombo-cytopenic purpura， ITP) 约占出血性疾病的 30% ，糖皮质激素是首选药物， 但疾病易于反复， 临床常呈激素依赖状态 ［1］ ， 明显影响生活质量。 我们秉承梁冰老中医从肝论治经验 ［2］ ， 自 拟调肝扶脾之怡癜饮治疗 ITP 取得较好效果 ［3］ 。 因此， 我们观察该方对激素依赖 ITP 患者疗效， 现报告如下。

1 临床资料

1. 1 诊断标准

ITP 诊断标准参照 《成人原发性免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识 ( 修订版) 》 ［4］ : 至少2 次实验室检查血小板计数减少， 血细胞形态无异常;脾脏一般不增大; 骨髓检查示巨核细胞数量增多或正常、 有成熟障碍; 排除其他继发性血小板减少症。 激素依赖诊断 ［5］ : 需要继续或反复给予糖皮质激素治疗至少 2 个月， 以维持血小板计数在30 × 10 9 /L 以上， 以避免出血。

1. 2 纳入标准

符合上述诊断标准; 年龄 14 ～ 65 岁;最近 6个月仅使用过激素作为常规治疗的患者 ( 包括紧急情况时使用过丙种球蛋白) ; 签署知情同意书。

1. 3 排除标准

妊娠和哺乳期妇女; 合并严重出血者; 合并重要脏器功能不全者; 已经行脾切除术的患者。

1. 4 一般资料

60 例患者均为 2011 年 2 月至 2012 年 1 月在广东省中医院门诊及住院的激素依赖性 ITP 患者， 按随机数字表法分为治疗组及对照组各 30 例。 治疗组中 男 8 例， 女 22 例; 年 龄 15 ～ 59 岁， 平 均( 31. 29 ± 11. 88 )岁;病 程 2 ～ 240 个 月， 平 均( 38. 94 ± 52. 39) 个月; 血小板计数 4 × 10 9 ～ 235 ×10 9 /L， 平均 ( 87. 87 ± 55. 88) × 10 9 /L; 泼尼松剂量 5 ～60 mg， 平均 ( 32. 016 ± 15. 31) mg。 对照组中男 14 例， 女 16 例; 年 龄 17 ～ 65 岁， 平 均( 35. 65 ± 13. 14)岁;病 程 3 ～ 192 个 月， 平 均( 43. 00 ± 55. 92) 个月; 血小板计数 6 × 10 9 ～ 317 ×10 9 /L， 平均 ( 97. 55 ± 78. 96) × 10 9 /L; 泼尼松剂量 0 ～ 70 mg， 平均 ( 24. 38 ± 17. 47) mg。 两组患者一般资料比较差异无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) ，具有可比性。 另收集健康志愿者 10 例设为健康组，均来自本院职工， 其中男 4 名， 女 6 名; 年龄 20 ～51 岁， 平均 ( 34. 90 ±10. 92)岁。

2 方法

2. 1 治疗方法

治疗组: 在继续服用原剂量激素基础上给予怡癜饮， 处方: 北柴胡 5 g， 黄芩 10 g， 黄芪 30 g， 白芍 30 g， 商 陆 15 g， 甘 草 5 g。 气 虚 者 加 太 子 参20 g、 仙鹤草 30 g， 黄芪加量 15 ～ 20 g; 阴虚者加知母 10 g、 卷柏 30 g、 女贞子 20 g; 血热者加栀子10 g、 牡丹皮 10 g、 连翘 20 g; 血瘀者加赤芍 20 g、三七片 10 g。 每日 1 剂， 口服。

对照组: 在继续服用原剂量激素基础上， 加用达那唑胶囊 ( 每粒 0. 1 g， 批号 04320111101， 江苏联环药业股份有限公司， 每日 0. 2 ～ 0. 4 g， 分 2 ～ 3次口 服) 或 环 孢 素 软 胶 囊 ［每 粒 25 mg， 批 号S0365， 诺华制药， 3 ～ 4 mg/ ( kg· d) ， 分 2 次口服］; 同时给予 1 /10 剂量的怡癜饮。

激素减撤: 两组分别治疗 2 ～ 4 周病情稳定后，开始减撤激素 ( 泼尼松片) ， 每周 减 2. 5 ～ 5 mg，至 5 ～10 mg 给予维持治疗至少 1 个月 后继续减撤，直至撤除激素或减量至血小板低于 30 × 10 9 /L 或出血发生为止。 两组疗程均为 6 个月， 治疗 3 个月 时评估无效者退出 研究， 有效者持续治疗观察至 6个月。

2. 2 观察指标及方法

2. 2. 1 血小板计数及激素剂量变化 于治疗前后分别检测外周静脉血血小板计数， 计算同期激素服用剂量。

2. 2. 2 外周血淋巴细胞糖皮质激素受体 ( GＲ) 检测 所有患者在治疗前、 治疗后 3 个月 晨起空腹采血， 使用美国 Beckman Coulter 公司 Epics XL 流式细胞仪， 分别测定 GＲ 两种亚型 GＲα 和 GＲβ 阳性率。

2. 2. 3 激素减撤成功判定 参照文献 ［6］ 并结合临床实际自拟: 治疗 6 个月时激素撤减后依然保持有效及完全反应者为减撤成功; 减撤后不能达到有效者为减撤不成功。

2. 2. 4 安全性指标 包括肝功能、 肾功能、 心电图及不良事件的观察。

2. 3 疗效判定标准

参照 《成人原发性免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识 ( 修订版) 》 ［4］ ， 完全反应: 治疗后血小板计数≥ 100 × 10 9 /L 且无出血; 有效: 治疗后血小板计数≥30 × 10 9 /L 但 ＜ 100 × 10 9 /L， 并且至少比基础血小板数增加两倍， 且无出血; 无效:治疗后血小板计数 ＜ 30 × 10 9 /L 或者血小板计数增加不到基础值的 2 倍或者有出血。 于治疗后3、 6 个月时各评价 1 次。

2. 4 统计学方法

采用 SPSS 17. 0 统计软件， 计量资料用 ( 珋 x ± s)表示， 采用 t 检验， 多组之间比较采用方差分析，计数资料用 χ 2 检验， 以 P ＜ 0. 05 为差异有统计学意义。

3 结果

3. 1 两组患者临床疗效比较

表 1 示， 治疗后 3 个月， 治疗组总有效 28 例，对照组总有效 18 例， 故治疗后 6 个月 时仅对此部分患者进行疗效观察。 治疗组治疗后 3 个月、 6 个月时临床疗效均优于同时间点对照组 ( P ＜0. 05) 。

表 1 两组激素依赖性原发免疫性血小板减少症患者

治疗后 3、 6 个月临床疗效比较 ［例 ( %) ］

 组别     时间           例数   完全反应      有效             无效

治疗组 治疗后 3 个月 30    16( 53. 33)   12( 40. 00)   2( 6. 67)

           治疗后 6 个月 28    14( 50. 00)   9( 32. 14)    5( 17. 86)

对照组 治疗后 3 个月 30    12( 40. 00)   6( 20. 00)    12( 40. 00)

           治疗后 6 个月 18     4( 22. 22)    4( 22. 22)    10( 55. 56)

3. 2 两组患者治疗前后不同时间激素用量比较

表 2 示， 两组患者治疗前激素用量比较差异无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) 。 两组治疗后 3、 6 个月 与本组治疗前比较激素用量均明显减低 ( P ＜ 0. 05) ;两组治疗后 6 个月与本组治疗后 3 个月激素用量比较差异均无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) 。 两组治疗后3、 6 个月激素用量组间比较差异均无统计学意义( P ＞0. 05) 。表 2 两组激素依赖性原发免疫性血小板减少症患者治疗前及治疗后 3、 6 个月 激素用量比较 ( mg， 珋 x ± s)

组别 时间 例数 激素用量

治疗组 治疗前 30 32. 02 ± 15. 31

治疗后 3 个月 30 5. 33 ± 3. 91*

治疗后 6 个月 28 3. 73 ± 3. 37 *

对照组 治疗前 30 24. 38 ± 17. 47

治疗后 3 个月 30 7. 31 ± 5. 63 *

治疗后 6 个月 18 5. 43 ± 6. 48 *

注:与本组治疗前比较， * P ＜ 0. 05

3. 3 两组患者激素减撤成功率比较

治 疗 组 激 素 减 撤 成 功 23 例， 成 功 率 为76. 67% ， 对 照 组 减 撤 成 功 8 例， 成 功 率 为26. 67% 。 治疗组减撤成功率明显高于对照组， 差异具有统计学意义 ( P ＜0. 01) 。

3. 4 各组受试者外周血淋巴细胞 GＲα 及 GＲβ 阳性率比较表 3 示， 治疗前治疗组和对照组外周血淋巴细胞 GＲα 阳性率较健康组均明显下降， GＲβ 阳性率上升 ( P ＜ 0. 05) 。 两组治疗后 3 个月 患者 GＲα 阳性率均较本组治疗前有所上升 ( P ＜ 0. 05) ， 且治疗组 GＲα 阳性率高于对照组 ( P ＜ 0. 05) 。 治疗后3 个月两组患者 GＲβ 阳性率与本组治疗前比较差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。表 3 各组受试者外周血淋巴细胞 GＲα 及GＲβ 阳性率比较 ( % ， 珋 x ± s)

组别 时间 例数 GＲα GＲβ

健康组 10 58. 60 ± 2. 58 1. 45 ± 0. 56

治疗组 治疗前 30 11. 40 ± 1. 24 △ 13. 40 ± 1. 88 △

治疗后 3 个月 30 23. 94 ± 1. 65 ＊ ▲ 9. 40 ± 1. 02

对照组 治疗前 30 13. 17 ± 1. 56 △ 13. 75 ± 1. 79 △

治疗后 3 个月 30 16. 55 ± 1. 43 * 11. 90 ± 1. 85

注:与本组治疗前比较， * P ＜ 0. 05; 与健康组比较， △P ＜0. 05; 与对照组治疗后 3 个月 比较， ▲P ＜ 0. 05

3. 5 安全性指标结果

两组治疗前后肝功能、 肾功能、 心电图均未见异常， 亦未出现明显不良事件。

4 讨论

ITP 属于中医学 “血证” 范围， 传统上多施以凉血益气法治疗， 近年 来调 肝治疗 逐渐受 到 重视 ［7］ ， 并且调肝配合扶脾， 即 《金匮要略》 所言“见肝之病， 知肝传脾， 当先实脾” 之理。 怡癜饮中柴胡、 黄芩疏肝， 黄芪扶脾， 白芍柔肝养肝， 商陆清热解 毒， 甘 草 调 和 诸 药， 共 奏 调 肝 扶脾 之效 ［8］ 。 本研究表明， 怡癜饮能帮助激素依赖性 ITP患者顺利减撤激素， 稳定疗效， 优于西医常规免疫抑制剂的效果。 考虑中医院患者对中药治疗的实际需求， 对照组给予 1 /10 剂量性癜饮作为安慰剂，便于临床研究的实施。ITP 患者 GＲ 的 变化影响 ITP 患者的 治疗反应［9］， GＲ 有两种亚型， 即 GＲα 和 GＲβ， GＲα 与激素结合后， 形成复合体， 进入细胞核， 与特异性DNA 位点结合， 继之启动基因转录; 而 GＲβ 可能是一种潜在的内源性糖皮质激素效应的拮抗因子。本研究表明， 激素依赖性 ITP 患者外周血淋巴细胞GＲα 表达减弱， 而 GＲβ 表达增强， 这可能是激素依赖的原因之一。 两组患者治疗 3 个月 后 GＲα 表达有所回升， 并且治疗组的变化较对照组明显， 推测怡癜饮通过上调激素依赖性 ITP 患者外周血淋巴细胞 GＲα 表达， 从而提高了淋巴细胞对激素的敏感性， 使机体得以脱离外源性激素， 这可能是怡癜饮治疗激素依赖性 ITP 疗效优于西医常规免疫抑制剂的可能作用机理。

参考文献

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