高鸽 康前雁 黎黎
基金项 目：陕西省科技攻关项 目资助 (2010K 16-04)
作者单 位：710061 西安交通大学医学 院第 一附属医院眼科(高鸽为在读研 究生 )
通信作者 ：黎黎，Email：eyelili2010@ m ail．xjtu．edu．cn
【摘要】 干眼是眼科常见疾病，在人群中其患病率随年龄的增长而增加，女性更为常见。研究发现雄激素可影响泪膜的功能 ，可能影响干眼的发生 。本文就雄激素对 干眼的影响作一综述 ，旨在为进一步的研究以及 临床应用奠定基础。
【关键词】 雄激素；干眼病；粘蛋白
干眼是一类因泪液量或质异常，导致泪膜不稳定，伴眼部不适 ，严重时导致眼表组织结构病变的疾病总称 。泪膜由睑板腺分泌的脂质 、主副泪腺分泌的水液层和眼表角结膜上皮细胞分泌的粘蛋白所构成 。泪膜的持续异常可损伤眼表正常的修复或防御机制 ，导致眼表和泪腺处于一种慢性炎症状态，而慢性炎症会加重泪膜以及眼表细胞异常 ，导致恶性循环。近年研究发现性激素分泌失衡也参与干眼的发生¨ 。已有实验发现在 鼠、兔及人的泪腺 、睑板腺 、结膜和角膜细胞中表达多种雄激素受体 ，这一结果表明眼表一这一非性腺组织 ，也是雄激素作用的靶组织 。故推测雄激素可能影响泪膜的稳定性 ，研究 其中机制，相信对干眼的研究具有重要意义。
一、 雄激素受体在眼表的表达
雄激素受体表达于全身多个组织 ，雄激素需与胞液中的雄激素受体结合才能实现激素对靶细胞的调控。实验证明在眼表的泪腺、睑板腺 、结膜和角膜细胞中均有雄激素受体的表达。对其深入研究 ，可为进一步阐明雄激素水平变化引发干眼的作用机制提供方向。O no 等 对于眼综合征模型鼠泪腺组织雄激素受体的免疫组化定位及激素调节的研究发现 ，泪腺上皮细胞为雄激素的靶细胞 ，雄激素受体存在于腺泡及腔管上皮细胞中，这表明雄激素受体是雄激素影响泪腺正常生理功能的物质基础。Sulli—van 等 对去卵巢的小鼠给予睾酮干预 14 天后 ，提取其睑板腺 的 RN A 进行实时荧光定量聚合酶链反应检测，发现睾酮可调节去卵巢小 鼠睑板腺多个基因的表达 ，可以推断雄激素受体表达参与睑板腺的功能调节。另有实验通过逆转录聚合酶链反应的方法在人角膜组织中检测到雄激素受体的 m R NA s，并且免疫组织化学染色发现雄激素受体阳性信号主要位于角膜上皮细胞的细胞核内 ，推测雄激素可能影响了角膜生理功能的调控。
二、雄激素对眼表组织作用的临床研究
干眼可分为泪腺分泌不足型和蒸发过强型两大类 ，临床表现均为泪膜稳定性下降 ，通过泪液分泌试验 、泪膜破裂时问检测(BUT ) 、角膜上皮荧光素染色检测等眼表损害的相关检查可进一步确诊。内分泌激素影响着全身多个器官 、多个部位 的功能。临床发现，干眼患者具有明显的性别差异 ，男性与女性之比为 1：9 。在雄激素缺乏的情况下 (绝经、年龄增大 、干燥综合征 、完全的雄激素不敏感综合征、应用抗雄激素药物) ，干眼的患病率增加 ，患者出现一系列干眼症状及泪液分泌减少、泪膜破裂时间缩短等泪膜稳定性下降的体征 。说明激素水平的改变影响干眼的发生。有实验证明对男性受试者给予抗雄激素药物干预数月后 ，睑板腺功能出现障碍 ，泪膜稳定性下降 ，可导致干眼症状出现。裂隙灯下检查发现实验组与正常对照组相比泪膜破裂时问明显缩短 、角膜荧光染色阳性 ，证实雄激素水平下降是引发干眼的因素之一，为雄激素在于眼治疗中的应用提供了依据。
三、雄激素对眼表的影响
(一 ) 雄激素对泪膜脂质层的作用
泪膜脂质层厚度在 o．05 ～0．5 毫微米 ，它 的作用是防止泪膜水液层直接与空气接触而减少蒸发。雄激素可调节睑板腺功能，在保持泪膜稳定性 、减少泪液蒸发方面起作用。动物实验证实雄激素可控制鼠睑板腺中 1590 种基因的表达，这些基因多数参与睑板腺的脂质代谢 ，雄激素减少可改变睑板腺脂质的分泌 ，导致泪膜脂质层损伤 。研究发现，在绝经期妇女 ，系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病 、雄激素不敏感综合征以及服用雄激素抗体的患者，均可表现为睑板腺功能异常 ，泪膜稳定性下降 ，说明雄激素的缺乏影响睑板腺合成分泌脂质 ，造成泪膜脂质层损伤、泪液蒸发过强而引发干眼。 目前有学者在深层次研究睑板腺中这些基因表达的分布，期望能明确雄激素作用的机制。
(二 )雄激素对泪膜水液层的作用
泪膜水液层是泪膜的主体 ，在角膜前平均厚度为 6 ～10 毫微米，占泪膜厚 度的 98％，能保 持角膜及结膜湿润。泪膜水液层由泪腺分泌，泪腺生理功能下降直接表现在泪膜水液层的改变。国外学者对雄激素与泪液分泌问的关系进行了研究 ，G ao 等认为雄激素调控大鼠泪腺合成 m R N A 水平是通过性．雄激素．垂体轴发生效应。睾酮可提高去势雄鼠的泪腺分泌量 ，当睾丸切除或垂体手术时泪腺合成m RN A 含量可显著下降。对去势后的雄兔眼表及泪膜的变化观察发现 ，实验组泪液分泌试验 、泪膜破裂时间明显低于正常对照组 ，孟加拉玫红染色阳性 。并且病理学检查发现，实验组泪腺上皮细胞扁平萎缩，腺泡泡状黏液明显减少 。表明雄激素水平降低 ，泪腺上皮细胞萎缩 ，可导致泪液分泌减少 ，进而泪膜稳定性下降。干眼患者有明显的性别差异 ，推测男性患病率低可能与雄激素的保护作用有关。对酶消化法培养的兔泪腺上皮细胞 ，经不同剂量的丙酸睾酮以及过氧化氢作用 60 分钟后 ，用噻唑蓝比色法 (M rITI1) 检测细胞活性和末端转移酶标记技 术(TU NE L)检测细胞凋亡 ，发现丙酸睾酮可以抑制泪腺上皮细胞的凋亡 ，保护泪腺上皮细胞¨ 。雄激素水平的改变通过泪腺组织 中不同路径发挥作用 ，影响了泪腺的正常生理功能 ，导致泪液分泌下降，最终泪膜的水液层受损伤 ，导致干眼。
(三 )雄激素对粘蛋白的作用
目前研究认为黏液层厚度为 0．02 ～0．05 毫微米，而泪膜水液层中也存在大量分泌型粘蛋 白，粘蛋白对维持泪膜稳定性十分重要。眼表粘蛋白通过与脂质层的相互作用减少脂质层的流动性 ，稳定脂质层，增加泪膜稳定性¨ 。雄激素水平降低会使眼表结膜杯状细胞数量减少 ，进而其分泌的粘蛋白缺乏，导致泪膜破裂时问缩短 ，眼表上皮细胞干燥失活，泪膜稳定性降低¨ 。目前 ，雄激素对粘蛋白表达调节的研究主要集中在性腺 ，对眼表粘蛋白的雄激素受体表达的相关研究较少 。有实验证实男性泌尿生殖道上皮细胞中表达多种粘蛋白，且受雄激素调节¨ 。另有研究 发现在 Pc 一3 前列腺癌细胞中 ，使用 D H T 孵育细胞后 M UC 1 的 m RN A 表达增加，降低了多种黏附分子的表达 ，这一作用与雄激素浓度呈剂量反应关系。以上研究结果说明雄激素与粘蛋白基因的表达密切相关，并影响疾病 的进程 ，很有可能同样对眼表产生类似影响 ，有待深入探索。研究雄激素对眼表粘蛋 白表达的作用 ，对完整揭示雄激素对泪膜三层结构的影响具有意义。
( 四)雄激素的免疫抑制作用
临床资料显示女性为各种自身免疫性疾病主要受累人群 ，性别的差异提示性激素水平的差异很可能参与机体免疫调节。 目前研究认为雄激素具有抑制免疫激活的作用¨ ，被视为天然的抗炎激素 。
研究表明雄激素免疫抑制作用 ，可能与转化生长因子(transform ing grow th factor，TG F )一B 的合成 有关 ，TG F一[31 是一类具有多种生物活性的细胞因子，参与调节细胞生长 、分化等多种功能 ，是免疫系统 的主要抑制性分子¨ 。有研究将 3 月龄雌性 W istar 大 鼠行双侧卵巢切除 ，术后 5 个月血清雌二醇及睾酮水平降低 ，全身雌激素治疗 6 周后泪膜破裂时问缩短 ，泪液分泌量减少 ；全身雄激素治疗 6 周后泪膜破裂时间延长，泪液分泌量增加 。用酶联免疫吸附测定(E LISA )法测定泪腺匀浆上清液中 TGF—B l 浓度 ，证实雄激素干预组 TGF—B l 浓度较空白对照组升高 ，证明雄激素促进去卵巢雌鼠泪液分泌及泪腺中 TG F—B l 的表达 ，推测雄激素通过促进泪腺中TG F一[31 的表达 ，抑制泪腺的炎性反应 ，促进泪液分泌。目前虽然对雄激素在眼部 的抗炎作用研究较少 ，但其在全身疾病中抑制炎性反应的作用研究 ，可为下一步眼表相关研究提供参考 ，以不断深化雄激素对眼表炎性反应调节的研究 。
四、结语
干眼的发病是一个多因素作用的复杂过程。雄激素可能是目前发现的能同时影响泪膜三层结构的物质 ，但其作用机制尤其对粘蛋白的作用机制不详 ，还有待继续探索；雄激素在干眼中作用的研究 ，可能为进一步揭示干眼发病机制提供依据，为临床治疗干眼症提供新的方向。
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