Title:Tracking Cancer Evolution through the Disease Course
Journal:Cancer Discov
Factor:29.5
Time:April 2021
Online:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7611362/
肿瘤内异质性的形成可由遗传因素和非遗传变异导致,通过追踪克隆(存在于所有肿瘤细胞内)和亚克隆(存在于肿瘤细胞的一个子集)突变,我们发现「在肿瘤内存在不同的进化模式」:
但是研究肿瘤的进展重点还是需要和临床结果,比如预后和治疗反应联合起。
收集肿瘤患者治疗中的原发性、复发性和随后进展性疾病的样本,以及从血液样本中分离循环肿瘤 DNA (ctDNA) 和循环肿瘤细胞 (CTC) 的“液体”活检,来结合基因组的改变。
「流程」:在诊断出早期 NSCLC 后,符合 TRACERx Lung 条件的患者接受常规标准护理,根据疾病阶段接受手术切除原发肿瘤,有或没有辅助化疗。获得来自原发肿瘤的多个区域(在某些情况下为淋巴结)用于分析。对患者进行至少 5 年的随访,对于复发性疾病患者,尽可能从复发部位进行组织活检。TRACERx Lung 招募了来自英国 14 家医院的 842 名患者。
免疫微环境在塑造不断发展的肿瘤中起着关键作用,有效的抗肿瘤免疫可以作为选择压力,筛选出有利于获得免疫逃避机制的癌细胞。
而在这个过程中常常发生:
这些可以通过 「DNA 拷贝数丢失、转录抑制、表观遗传沉默和新抗原表达克隆的丢失」来介导
HLA I 类基因(HLA-A、HLA-B、HLA-C)位于 6 号染色体的短臂上,编码细胞表面蛋白,将肽呈递给 CD8+ 细胞毒性 T 细胞,作为 I 类主要组织相容性复合体(MHC)的一部分)。这些基因是高度多态的,因此在人群水平上产生了免疫反应的多样性。「HLA I 类基因的缺失」会降低肿瘤细胞呈递抗原的能力,从而提供逃避免疫监视的机制
检测方法:LOHHLA
结果解读:「HLA 杂合性丢失 (HLA LOH)」 发生在 40% 的肿瘤中,减少对肿瘤浸润性细胞毒性 T 细胞的肽呈递,其中 65% 被观察为亚克隆(分支)事件
肿瘤的突变可以驱动T血细胞活化,增殖和分化,通过分析TCR的多样性表明扩增的 TCR 数量与肿瘤区域的非同义突变相关,并且在肿瘤内部存在异质性。一些肿瘤不同的区域TCR表达模式不同,而另一些肿瘤的表达模式则比较单一。
将「肿瘤形态学数据」与 WES 和 RNA 测序数据相结合了解「基质和免疫细胞的空间组织如何影响免疫逃逸的进化过程」
进行性病变具有「更高的突变负担」,并且在参与 「MHC I 类抗原呈递和 HLA 基因」座高甲基化的基因中也包含更多的基因组「畸变」
肿瘤新抗原驱动 T 细胞免疫反应性,在克隆新抗原负荷高的情况下,免疫浸润通常很高。来源一致的新抗原刺激会产生功能失调的 T 细胞亚型,高 PD-1 表达。HLA LOH 是高浸润肿瘤免疫逃逸的普遍机制,但随着肿瘤进一步发展免疫侵袭能力,免疫基质景观变得更加异质,免疫冷区可能之前也是热肿瘤区域,与「拷贝数驱动的克隆新抗原丢失、肿瘤内新抗原异质性和基质介导的 T 细胞排斥有关」。具有高免疫逃避能力和异质或低免疫浸润的肿瘤与不良预后相关。
ctDNA 和 CTC 等微创循环生物标志物的开发旨在通过最小残留疾病 (MRD) 监测和临床结果预测指标来改进早期检测复发的方法。对MRD进行检测的临床实验包括:MERMAID-1 旨在评估 PD-L1 抑制剂 durvalumab 联合化疗对切除的 II-III 期 NSCLC 患者的疗效。在切除原发肿瘤后,通过定制的 ctDNA 面板进行 MRD 检测将用于评估无病生存率和总体生存率。
根据基因表达特征将患者分为低危组和高危组,可以改善预后的细化,包括对治疗的反应。
有几个临床试验对实验结果进行评估,如「DARWIN」 II研究预测的「新抗原和肿瘤内异质性」对抗 PD-L1 治疗反应的作用,以及接受针对克隆或亚克隆可操作改变的靶向治疗的患者的结果。
将患者分层至特定疗法;BRAFV600 (vemurafenib)、ALK/RET 易位 (alectinib) 和 HER2 扩增 (trastuzumab emtansine)
对反应和耐药的预测性生物标志物的纵向监测也可以指导未来的患者分层和联合治疗
SCNAs作为肿瘤进化中肿瘤异质性的基础,需要开发必要的数据集和工具来测量CIN的速率,有助于阐明它在肿瘤自然史中的确切作用。未来的研究应旨在强调可能是某些进化轨迹的先决条件的特定拷贝数事件。
癌症在其进化过程中可能会利用「转录组和表观遗传学」的变化为肿瘤提供替代的免疫规避机制。使用各种「批量和单细胞测序技术」,在接受治疗和未接受治疗的癌症评估表观遗传和转录组的异质性,进一步加强肿瘤进化的认识
使用「患者衍生的类器官系统和基因工程小鼠模型」验证这些结果,包括进一步阐明体细胞事件中顺序的重要性,量化非遗传异质性,以及在肿瘤演化中对免疫分界的建模。
「多色免疫荧光细胞成像」可以为瘤内异质性和肿瘤微环境提供空间分辨率
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