文章题目：Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis
期刊：Cell Metabolism
发表时间：2020年6月16日
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.016
本研究通过系统分析不同严重程度的COVID-19相关血浆变化脂质组学和代谢组学，并结合差分相关网络分析，发现血浆代谢物组可有效区分COVID-19患者和健康对照者（AUC = 0.975）。血浆中GM3s与COVID-19患者的CD4 + T细胞数量呈负相关，而富含GM3的外泌体与疾病严重程度呈正相关。这些观察结果表明，富含GM3的外泌体可能参与与COVID-19进展相关的致病过程。
由SARS-COV-2引起的COVID-19的爆发为大流行病，威胁全球人民的生命健康，并引起了全球的关注。多数COVID-19患者症状较轻，少数患者病情较重并需要机械通气治疗。研究表明，病毒感染会引起患者血浆和血清脂质组表现出与疾病相关的变化，病毒在细胞间进行传播时可以利用宿主来源的脂质膜来掩饰和逃避宿主的免疫系统。肺泡II型上皮细胞是SARS-CoV-2的主要靶点，能够合成对调节肺功能至关重要的表面活性物质磷脂，并通过内吞途径不断分泌和循环利用。从支气管肺泡灌洗液中分离出的外泌体介导肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞之间的细胞间交互，形成宿主防御免疫应答前线。因此，本研究探索在循环过程中宿主来源的外泌体是否与COVID-19的发病机制相关。
（1）本研究收集了50例疾病严重程度不同（轻度、中度和重度）的COVID-19患者和26例健康对照者血浆，通过靶向和非靶向串联质谱联用技术来分析各组血浆脂质组和代谢组。血浆代谢组共包括了1002中代谢物，598种脂质代谢物和404种极性代谢物，并利用71种内标物进行定量，最终在LOO交叉验证的逻辑回归模型中确定10种代谢物可以将COVID-19和健康对照有效分开（AUC=0.975），包括S1P d18:1、SM 18:1和5-羟色胺等10种代谢物。图1显示了筛选流程。
（2）在图2中用森林图显示了血浆脂质与COVID-19患者严重程度的关系，其中FDR<0.05。作者观察到在COVID-19患者中主要类别的血浆甘油磷脂减少，包括磷脂酸（PAs），磷脂酰肌醇（PIs）和PCs，相应的溶血磷脂（即LPA，LPI和LPC）增加，这表明COVID-19中磷脂酶A2活性增强。有趣的是，COVID-19相关的总体血清脂质组学特征与外泌体膜脂质组分密切相关，比如富含单唾液酸二己糖神经节苷脂（GM3）的外泌体，鞘磷脂SMs和GM3s的增加，以及二酰甘油DAGs的含量减少，表明富含GM3的外泌体可能与COVID-19的发病机制有关。
（3）接下来分析了COVID-19的血脂变化与相关临床指标的关联性。通过Spearman相关分析发现，磷脂酰胆碱（PCs），特别是多不饱和磷脂酰胆碱(PUFA-PCs)和缩醛磷脂酰胆碱(PCps)，与全身炎症的临床指标IL-6、C-反应蛋白CRP、降钙素原PCT、红细胞沉降率ESR和血清铁蛋白SF呈显著负相关，表明血浆PUFA-PCs和PCps的减少与全身炎症加重有关（图3A）。与PCs相比，只有磷脂酰乙醇胺（PEps）而不是多不饱和磷脂酰乙醇胺（PUFA-PEs）与全身炎症的临床指标显著负相关（图3B）。此外，在COVID-19患者中，由于GM3是唯一与T细胞计数和CD4+ T细胞计数呈负相关的病理化改变血浆脂质，因此推测富含GM3的外泌体可能参与了靶向CD4+ T细胞的病理过程（图3C）。
（4）共同调控的基因通常表现出相似的基因表达模式，并表现在基因表达水平之间的强相关性。脂质水平之间的强相关性可能暗示这些脂质具有共同的代谢途径并且被共同调节，与健康状态相比，疾病中脂质对之间相关模式的改变可能潜在表明病理相关的代谢失调。为了探讨感染早期的脂质途径失调，基于差异相关性网络分析对轻症COVID-19中的代谢异常进行系统评估，并对其中的4个显著性模块进行分析（图4）。在模块I中PS 34:1作为核心代谢物与多个PUFA-PEs相连接，表明健康对照中PS和PUFA-PE之间的正相关性在轻症COVID-19中消失，并发现催化PE产生PS的合成酶可能在早期感染时受到损害，导致这些脂质之间的相关性丧失。在模块II中BMP 38:5作为核心代谢物与多个胆固醇酯（CE）连接，在研究中分析的各种BMP中，相对于健康对照组，在轻症COVID-19中只有BMP 38:5（18:1/20:4）和BMP 38:6（18:2/20:4）特异性降低，表明这些减少可能是感染后肺泡巨噬细胞所特有。在模块III中GM3 d18:0/25:0作为核心代谢物与PSs连接， 轻症病例中PUFA-PS（例如PS 38:4和PS 40:4）减少，但包括PS 40:4，PS 34:1和PS 36:2在内的许多PS种类却明显升高（p < 0.05）。模块IV以LysoPC 16:0作为核心代谢物，并相对于健康对照，它与轻症COVID-19中的几种PUFA-PE呈负相关。
（5）最后，对COVID-19患者血浆中分离的外泌体进行脂质分析，验证了基于血浆脂质组的假设，发现疾病严重程度升高的COVID-19患者的外泌体中越来越多地富含GM3（图5）。GM3和PS在轻症COVID-19中呈负相关，提示这些脂质所参与的病理过程较为常见。与中症患者相比，COVID-19重症患者的血浆和外泌体PS含量均显著增加，血浆PSs含量在疾病恢复期仍持续增加，可能是宿主对疾病进展的适应性反应。
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