联合使用靶向I型干扰素通路抑制剂和溶瘤病毒治疗肉瘤的潜力

摘要：

复制溶瘤病毒(OVs)是一种有吸引力的、新的、FDA批准的治疗选择，用于头颈癌和黑色素瘤患者。这些治疗尚未用于兽医患者，但最近的临床试验表明，几种OV在犬和猫中是安全的。用于治疗犬肉瘤的特异性病毒包括改良的犬腺病毒2、粘液瘤病毒、水泡性口炎病毒和呼肠孤病毒。在患有疫苗相关肉瘤的猫中，术后注射痘病毒，并记录到肿瘤复发率降低。迄今为止，犬和猫患者对OV治疗的应答率各不相同（与人相同）。继续评价OV给药的最佳方法和给药方案。改善兽医患者OV治疗结局的一种方法可能是将OV与其他免疫调节治疗联合使用。本综述讨论了OV和I型干扰素通路抑制剂同时治疗的潜在效用。

背景知识：

理论上，溶瘤病毒和靶向免疫疗法的联合方法显示出非常令人兴奋的前景。这篇综述总结了OV在肉瘤中的应用，并讨论了最近的研究结果，这些研究试图通过在初始病毒治疗过程中限制肿瘤微环境的I型干扰素(IFN)反应来增强OV的治疗效果。

I型干扰素(IFN)信号通路示意图

IFNα或IFNβ可通过结合IFN受体1(IFNR1)和IFNR2刺激Janus激酶1(JAK1)和酪氨酸激酶2(Tyk2)的磷酸化。这诱导信号转导和转录激活子(STAT)蛋白磷酸化。典型的I型IFN信号通路(A)导致磷酸化的STAT1和STAT2结合IFN调节因子9(IRF9)形成IFN刺激的基因因子3(ISGF3)。这种复合物转位到细胞核，结合IFN刺激的反应元件(ISREs)。这促进了抗病毒IFN刺激基因(ISGs)的转录。另外(B)，磷酸化的STAT蛋白可以二聚化或磷酸化的STAT5可以结合鸡肿瘤病毒10调节激酶配体(CrkL)。

这些复合物转位至细胞核，结合驱动细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)蛋白和促进细胞增殖蛋白转录的γ活化序列(GAS)。

参考文献：MacNeill AL. The potential of the combined use of targeted type I interferon pathway inhibitors and oncolytic viruses to treat sarcomas. Vet Comp Oncol. 2020 Mar;18(1):36-42. doi: 10.1111/vco.12547. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31618515.