2017年7月10日/医麦客 eMedClub/--免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。目前，CAR-T疗法用于血液肿瘤已经处在上市前夕了，然而将其应用到难以控制的实体瘤领域仍然是一个巨大的考验。但是这种疗法对实体瘤来说，也不乏是一个很好的机会。
作为CAR-T高级玩家的诺华，其治疗复发和难治的小儿B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T候选产品CTL019，在7月12日就要接受FDA的最后检阅了。那在CAR-T治疗血液肿瘤尘埃落定之后，是不是要转攻实体瘤了呢？
其实这家瑞士制药巨头已早早在这一领域做了布局，毕竟这是一个430亿美元（或许这个数字更大）的市场。
实体瘤全球市场（图片来源 seekingalpha.com）
CAR- T治疗实体肿瘤的首次突破
2015年4月，诺华公司和宾大的初步研究表明，CAR-T疗法的安全性和有效性在实体瘤方面似乎同样出众。这一结果也将市场更广阔的实体瘤治疗领域展现在CAR-T疗法面前。
在诺华-宾大进行的一项临床I期研究中，研究人员使分离获得的T细胞识别一种名为间皮素（mesothelin）的蛋白，这种蛋白在多种实体瘤中都为高表达。研究人员在五名患者身上测试了这种名为CART-meso的新疗法，其中两人患有卵巢癌、两人患有上皮间质瘤（一种肺癌）、另有一人患有胰腺癌。并且这五名患者此前接受过多种疗法，均以无效告终。
在这项研究中，尽管五位受试患者在接受治疗时出现了各种副作用，但并未观察到重大不良事件事件发生。而且患者在接受T细胞回输后的第28天，体内仍然可以检测到这种修饰后T细胞的存在，同时还有迹象显示这些T细胞已经开始向肿瘤部位富集。另一方面，影像学手段显示其中一名患者体内的实体瘤体积出现萎缩的迹象，而另外一名肺癌患者肺部的恶性细胞出现减少的迹象。
CAR-T疗法CART-meso在实体瘤上的进展（图片来源AACR）
虽然效果平平，但此项研究表明，对于实体瘤来说，最起码CAR-T疗法的安全性是有保证的。CARTmeso是诺华针对实体瘤推出的第一个产品，靶点间皮素是一种细胞表面的糖蛋白，表达于正常胸膜、心包和腹膜的间皮细胞上，高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等。但由于间皮素也存在于正常组织细胞中，因此在实验中研究人员在患者的心脏组织等健康组织处也检测到了这些修饰后T细胞的踪迹，不过目前尚没有数据表明这些细胞会造成明显的细胞毒性。科学家们目前仍然在继续这一研究，以期得到更准确的结果。
虽然CAR-T疗法在实体瘤领域遇到了各种障碍，但尽管如此，研究人员对这方面的尝试却从未停止。诸多研究表明，普通的CAR-T疗法治疗实体瘤没有明显效果，因此研究人员一直在构建新的CAR或加入其它的成分以使其可以对抗实体瘤。
创新的CAR-T治疗实体瘤大有可为
说到创新CAR-T疗法，这里就很有必要说一下专注于细胞治疗的生物制药公司Celyad了。在多数CAR-T公司将治疗目标放在急性骨髓性白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤时，Celyad公司已经开始向更高难度的挑战进军。
虽然基于靶向CD19等在B细胞肿瘤中存在的特异抗原的CAR-T已经在治疗白血病或淋巴癌等血癌方面表现的很出色，但其并不能用来治疗其它类型的肿瘤，而Celyad公司采用的NKR-2受体技术是完全不同的方法，或将在实体瘤方面打出一片天下。
诺华，作为CAR-T领域的高级玩家，自然对Celyad的技术非常感兴趣。9600万美元，看准下手。
CAR-T NKR-2疗法设计示意图（图片来源 Celyad）
Celyad是一家专注于细胞治疗的生物制药公司，开发的是可能用于一系列实体瘤和血液肿瘤治疗的NKR-T （Natural Killer Receptor T-cell）平台。基于此平台研发的CAR-TNKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。
而且Celyad公司还同时开发了自体移植与异基因移植的两种NKR-2治疗法。针对自体移植，Celyad首先提取患者自身的T细胞，再将其进行调解后使其携带NKG2D以攻击癌细胞。而异基因移植则需要征集健康的T细胞捐赠者，在进行NKR调节的同时，还要加入TCR抑制分子(TIMs)，以避免捐赠者的T细胞遭到患者体细胞的排斥，引发移植物抗宿主病(Graft vs. Host Disease)。
使用这些NK细胞受体的主要益处是它们具有靶向广泛范围的癌症如淋巴瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓瘤的潜力（图片来源 Celyad）
并且Celyad公司拥有一项预防移植物抗宿主病移植的同种异体CAR-T疗法的美国专利（US 9181527），期限直到2030年。最近，这项专利刚在两项挑战中幸存了下来，并申请了更多的全球专利。那在实体瘤的布局中，诺华要么需要使用这项技术，要么就会侵犯这项专利的宽泛要求，因此和Celyad合作也是必然选择。
同种异体NKR-2（图片来源 Celyad）
2017年5月，Celyad公司授予了诺华关于其同种异体CAR-T技术的一项非独占许可。这一交易的潜在价值为9600万美元，包括预付款以及利用授权技术开发出的产品的销售提成。此外，根据交易，诺华享有扩大该授权到其它额外靶点和/或将非独占许可转变为独占性许可的选择权。Celyad保留将同种异体CAR-T技术授予其它团体的权利。
正如我们所了解的，Celyad公司所研发的CAR-T NKR-2疗法是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。而且NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。
这一设计使其相比较传统的CAR-T疗法更具优势：
1、 T细胞表面的CAR中不携带任何外来的可能引发患者免疫反应的蛋白结构，从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性。
2、 NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，导致它可以同时靶向多种不同的癌症。而基于靶向CD19等在B细胞肿瘤中存在的特异抗原的CAR-T虽然在治疗白血病或淋巴癌等血癌方面表现出色，但是不能用来治疗其它类型的肿瘤。正是这个特点让THINK临床试验能够注册不同类型的实体瘤患者。
但因为NKG2D受体识别的配体种类广泛，所以CAR-T NKR-2细胞疗法的安全性也是一个急需验证的问题。在去年结束的临床1期研究中，结果表明CAR-T NKR-2细胞疗法在治疗AML和MM患者时表现出良好的安全性和耐受性。
2017年3月，Celyad宣布FDA批准其在美国开展“THINK”临床试验。THINK是NKR-2免疫治疗的简称，这是一项Ib期多国（欧洲/美国）开放临床试验，主要是评估自体NKR-2 CAR-T细胞在7种癌症治疗上的安全性以及临床效果。这7种适应症包括：5种实体瘤（结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌）和2种恶性血液瘤（急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤）。
2017年6月，Celyad宣布NKR-2（CAR-T）在治疗实体瘤的临床I期试验中取得积极结果。经过三个月的随访，两名转移性结肠直肠癌（mCRC）患者的中位无进展生存期为1.9-3.2个月，一名难治性胰腺患者的研究也在同一时间点进行。迄今为止，3位患者均未观察到毒性信号。
首席执行官Christian Homsy（图片来源 Celyad）
THINK试验也是世界首创评估血液和实体肿瘤中的CAR-TNKR-2疗法，基于先前突出的临床前数据以及目前的临床I期初步结果，Celyad公司的首席执行官Christian Homsy表示对这项技术的信心非常高。期待着进行THINK中的更高剂量的研究，以及启动SHRINK（CAR-T NKR-2细胞与化疗联合）和LINK （局部区域管理）的相关临床试验。
综上我们了解到这项创新的CAR-T疗法在治疗实体瘤方面是有很大潜力的，当然，能够得到制药巨头诺华的青睐也表明Celyad公司的CAR-T治疗技术相关知识产权具有极大的市场竞争力。
血液瘤这么顺，实体瘤还有多长路要走
相比较血液肿瘤来说，实体瘤疗效或许是CAR-T领域最需要的进展，因为实体瘤发病率是血液肿瘤的10倍左右。但肿瘤相关抗原鉴别困难、有限的扩散性以及肿瘤微环境的免疫抑制等问题却是不容小觑的。客观上来说，CAR-T在实体瘤上万里长征才刚刚开始，任重而道远。
当然这也应了一句话：“困难越大，意义越大！”（谁说的，小编也不知道，maybe……），但一座座金矿正等待着CAR-T淘金者逐一挖掘。
参考出处：
https://www.celyad.com/
https://seekingalpha.com/article/4084587-gilead-car-t-solid-tumors-next-revolution-cancer-therapeutics
http://labiotech.eu/celyad-ono-japan-nk-cancer/
http://www.fiercebiotech.com/biotech/analyst-says-celyad-takes-lead-car-t-for-solid-tumors-as-think-trial-gets-underway
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