肌张力障碍药物治疗的评价与启动

我们提出了一种在肌张力障碍患者中启动药物治疗的实用方法(表1)。

A在开始治疗之前要问的问题：

1)“患者真的有肌张力障碍吗？”-排除假性肌张力障碍和心因性肌张力障碍

2)“是否有针对患者的(病因学)特殊治疗？”-确定可治疗的肌张力障碍(表2)：神经代谢障碍(DRD是最重要的)，重金属相关疾病(特别是威尔逊病)和获得性疾病

3)除肌张力障碍外还有其他共存的现象吗？-识别并适当治疗共存的现象，如帕金森病(如RDP)或肌阵挛(如肌阵挛-肌张力障碍综合征或DYT11肌张力障碍)

4)“治疗模式或启动模式？“-在药物与BONT与DBS或组合之间进行选择(表3)

B.肌张力障碍对症医疗治疗的一般原则： 

苯海索是一线药物· 巴氯芬和氯硝西泮是典型的二线药物· tBZ或氯氮平可被认为是迟发性肌张力障碍的一线药物· 开始低剂量，缓慢加量（在儿童和青少年中每3-4天滴定； 老年人或易发生副作用的患者每周滴定）

如果没有稳定获益或症状控制不充分，继续滴定

如果出现副作用-最初可以尝试保持剂量恒定。如果没有改善，或严重/不可耐受的副作用-降低剂量 

    如果副作用消失而患者仍然受益：考虑联合治疗或尝试再次缓慢增加剂量

     如果副作用消失但没有益处：考虑停止(可能特别需要缓慢减量，巴氯芬和氯硝西泮)

    如果副作用持续，但患者仍然受益：考虑进一步降低剂量 

    如果副作用持续且无益处,考虑停止(或缓慢减量) 

     如果观察到益处且症状得到充分控制：保持恒定以查看获益是否持续。

值得注意的是，有时恒定剂量的苯海索可能需要2-4周才能达到峰值效益；

苯海索在低剂量下可能产生矛盾效应；如果发生这种情况，可以尝试缓慢地提高剂量。

我们围绕四个中心问题进行讨论

1 病人真的有肌张力障碍吗？这是在开始治疗之前要回答的第一个也是最重要的问题。临床医生必须能够从真性肌张力障碍中区分出假性肌张力障碍和心因性肌张力障碍。心因性有用线索包括快速发作，不随时间变化的固定姿势，检查时不一致性和可变性。假性肌张力障碍的一些重要例子包括先天性斜颈(可能需要手术切除纤维化肌肉组织)，寰枢椎半脱位(需要紧急矫形治疗)和僵肢综合征(需要免疫治疗)。

是否有针对患者的病原学特定治疗方法？一旦诊断了肌张力障碍的，这需要考虑的。肌张力障碍的治疗可分为病因学与症状性治疗。虽然大多数治疗仍然是基于症状的，但基于病因学的治疗存在于少数形式的肌张力障碍(“不要错过”诊断)，并且可以具有明显的效果。它们可以分为三大类：神经代谢障碍，重金属相关障碍和获得性肌张力障碍(表2)。

2 可用的特异病因治疗的肌张力障碍  该组的疾病可分为神经代谢障碍、重金属相关疾病和获得性疾病。每个亚组的疾病都列出来了。治疗方法列在最右边的一栏。在前两组中，中间一栏显示了可能的酶或蛋白质缺陷，相关基因在括号中。

缩写：AADC芳族氨基酸脱羧酶、GLUT1葡萄糖转运蛋白1

最经典不能错过的诊断为DRD，她对左旋多巴反应特异。DRD通常对左旋多巴有戏剧性和持续性的反应，并且它们的表型广泛。DRD可表现为儿童的局灶性、节段性或全身性肌张力障碍，或成人的四肢起始局灶性或节段性肌张力障碍。第一个相关基因是在1994年发现的，首次报道了编码GTP环水解酶I的GCH1基因的突变。这种酶在四氢生物蝶呤(BH4)的合成中是必不可少的，BH4是单胺合成途径(包括多巴胺和5-羟色胺)所需的辅因子。不太常见后发现的基因包括TH1(编码酪氨酸羟化酶，多巴胺合成的限速酶)和SPR(编码Sepiapterin还原酶，BH4合成所需的另一种酶)。建议所有患有任何形式肌张力障碍的儿童和表型不能排除DRD的成人进行观察的左多巴试验(成人每天高达300-400毫克左旋多巴或儿童每天高达4-5毫克/公斤，持续至少一个月)。然而，剂量范围可能因基因型而异，例如在一项研究中显示，GCH1突变的成人患者每天100-400毫克，而成人非GCH1患者每天150-600毫克。具有常染色体隐性形式的DRD的儿童，如常染色体隐性GCH1，TH和SPR突变可能需要更高的剂量(例如，6-10 mg/kg/d)，而不是常染色体显性GCH1突变中的常规剂量，4-5 mg/kg/d。在基因确认之前，通常不建议患者使用高剂量(例如成人高达1000mg/d，儿童高达16-20mg/kg/d。

DRD患者通常对左旋多巴有良好的持续反应。从长期来看，患者在成年后通常保持相对较低和稳定(甚至更低)的剂量。剂末现象和左旋多巴诱导的异动比帕金森病更少，但已有报道。特别是在常染色体隐性形式(例如TH，SPR突变)中，而不是常染色体显性DRD。左旋多巴诱导的异动症也倾向于在较高剂量下发生，并且通过减少剂量而不会恶化运动功能而得到改善。某些形式的DRD可能需要额外的治疗，例如Sepiapterin还原酶缺乏症中5-羟色氨酸(5-HTP，高达6 mg/kg/d)，以及常染色体隐性GCH1突变中的5-HTP和BH4。

在重金属相关的疾病中，威尔逊病是典型的“不能错过”的诊断。治疗包括螯合疗法(D-青霉胺，三亚基四胺和四硫代钼酸)和硫酸锌。在可治疗的神经代谢障碍中，脑腱黄瘤病值得特别提及，在基因检测之前仔细检查肌腱黄瘤和血液中胆甾醇的浓度是有用的。可以用鹅去氧胆酸治疗。

Niemann-Pick C型可以出现肌张力障碍，除了共济失调和垂直核上凝视麻痹。用米格列特治疗已被证明可以改善或稳定神经症状。脑铁沉积的神经变性(NBIA)，重金属相关疾病的另一个例子，已被报道受益于去铁的铁螯合剂，尽管这需要进一步的研究。

即使有特定病因学的方法可用，对症药物治疗仍可作为辅助或桥接治疗，直到特定治疗达到最大效益。例如，在Wilson's病中，可以使用抗胆碱能药。

3 肌张力障碍是唯一的现象吗？还是存在肌张力障碍以外的现象？

在DYT11肌张力障碍中（肌阵挛-肌张力障碍综合征），可用肌阵挛为主，有时候控制肌阵挛到达治疗的目的。数据受到少数报告患者和有限数量的对照试验的限制。鉴于肌阵挛的皮质下起源，使用氯硝西泮或左乙拉西坦是合理的。双盲安慰剂对照试验的数据尚无，根据我们的经验，左乙拉西坦已经使一些患者受益(未发表的数据)。最近在23名患者中进行的随机对照试验表明，佐尼沙胺改善了肌阵挛。在小型研究中报道的其他药物包括羟丁酸钠，四苯嗪，抗胆碱能药(它只改善肌张力障碍，但不能改善肌阵挛成分)，以及其他。在几项研究中发现丙戊酸无效。在严重的药物难治性病例中，应考虑苍白球(GPI)脑深部刺激(DBS)，早而不是晚。

4 治疗模式和启动模式？

通常情况下，DYT1广泛性肌张力障碍或DYT11肌张力障碍对DBS的戏剧性反应支持早期干预，但一般情况下，诸如药物和/或BONT等侵袭性较小的方式通常在DBS之前进行尝试。DBS在肌张力障碍中的适应症一直在扩大。一些例子是DYT3肌张力障碍，脑瘫，泛酸激酶相关神经变性和特发性颈肌张力障碍。

是否使用口服药物与BONT的决定取决于肌张力障碍的分布。例如，BONT是治疗颈部肌张力障碍、眼睑痉挛或痉挛性发音困难的一线疗法，由于其优异的疗效和耐受性。BONT通常首先用于局灶性或节段性肌张力障碍，其中有限数量的肌肉可以作为靶点。在全身性肌张力障碍中，BONT可用于病灶部位，以减轻不适和改善功能，例如注射手部的肌张力障碍脑性瘫痪。然而，几乎总是需要口服药物。

我们在表3中总结了每种形式的肌张力障碍的治疗方式。鉴于肌张力障碍的相对罕见和异质性，只有少量的双盲随机安慰剂对照(DBPC)研究，并且支持这些建议的大部分证据是4级。因此，保持个体化治疗的灵活性是很重要的。

如果左旋多巴用于其他目的，如肌张力障碍或并存的帕金森病的“对症疗法”，它将显示在“其他”下面。

“++”表示一线模式，或者对于DBS来说，需要考虑低阈值；“+”表示用作组合疗法时的二线或辅助模式；“+/−”表示益处尚不清楚。“？+”意味着左旋多巴治疗颈性肌张力障碍的试验是值得怀疑的：它可以被考虑，但不像成人四肢起病或全身性肌张力障碍那样强烈。

1 LD试验在这种情况下仅包括用于诊断和治疗目的，特别是当怀疑或不能排除DRD时。LD作为对症治疗显示在“Others”下

2 BoNT可用于局部靶向最弱的肌肉群，例如缓解不适或改善康复或卫生的活动范围

3 DBS已被报道。这些疾病扩大了DBS的适应症，可能需要进一步的研究来确认益处

4特别是DYT6肌张力障碍中的肢体起始肌张力障碍

5 DBS通常不如DYT1肌张力障碍，然而，它仍然被使用

6 Pallidal(GPI)刺激缓解肌张力障碍和肌阵挛在这种情况下被用作治疗并存的帕金森病的对症疗法

8回避触发因素有助于阵发性运动障碍，如避免PNKD中的咖啡因，酒精和睡眠剥夺，以及避免在PED中剧烈运动

9需要检测PED中的GLUT1缺乏综合征。一旦确诊，就可以开始生酮饮食

10特别是当有复杂的肌群或舌头受累

11内收肌痉挛性发音困难(ADSD)通常比外展肌痉挛性发音困难(ABSD)对BONT的反应更好

12不推荐用于口唇肌张力障碍

13以排除DRD，以及以足部或下肢肌张力障碍为表现的帕金森病。

Abbreviatio1 glucose trans

缩写：BoT肉毒杆菌毒素注射液、CBZ  卡马西平、CD颈椎肌张力障碍、CZ氯硝西泮、CP脑瘫、DBS脑深部刺激、GHBγ-羟丁酸或羟丁酸钠、GLUT1葡萄糖转运蛋白1、苍白球内侧GPI、ILCRD特发性下颅肌张力障碍、ITB鞘内巴氯芬、LD 左旋多巴、LVT左乙拉西坦、PDP阵发性运动性肌张力障碍、PKD阵发性运动性运动障碍、PNKD阵发性非运动性运动障碍、RX、治疗、SD、痉挛性发声障碍、Sym RX症状性治疗、TSFD任务性特异性局灶性肌张力障碍