进行性核上性麻痹（二）

上篇回顾：进行性核上性麻痹（一）

病理

进行性核上性麻痹的病理学特征为异常的tau蛋白沉积和相关病理（图3）。PSP的特征是簇状的星形胶质细胞，但病理还包括神经元缠结、前缠结和螺旋体。Tau病理主要见于基底神经节、脑桥和动眼神经核，通常不累及皮层。有相关的神经胶质细胞增生和变性，表现为黑质色素细胞缺失，以及中脑、丘脑低核、小脑上脚、中脚、齿状核和额叶皮质的进行性萎缩。过度tau蛋白的磷酸化异常沉积是“tau病理”的特征，包括PSP、CBD、AD和FTD。Tau蛋白由MAPT（17q21）编码，有六种亚型，其中包括三到四个与微管结合的重复（R）域。PSP和CBD中脑中tua比例是4R:3R，与未受影响的个体相比增多，而在额颞叶痴呆中3R tau占主导地位。尽管MAPT变异与包括PSP在内的帕金森综合征密切相关，但特定的MAPT突变在PSP中很少见。除了MAPT外，最近的全基因族关联研究还发现了与PSP相关的新变异和可能基因，包括STX6（编码syntaxin 6）、EIF2AK3（PERK）和MOBP（髓鞘相关少突细胞碱性蛋白）。在努力验证这些基因及其在PSP（和其他tau疾病）中的潜在作用。

诊断方式和生物标志物

脑成像已成为目前PSP最有用的辅助诊断工具。中脑和小脑上脚在PSP中通常萎缩，可以帮助将其与其他帕金森综合征区分开。已经提出了几种在磁共振成像（MRI）上测量中脑萎缩的方法，包括测量脑桥上部中线前后部直径（AP）与中脑被盖正中矢状区的测量值与脑桥大小之比。与PD、MSA-P和健康对照组相比，中脑：脑桥比率显著降低。因此，PSP脑干的矢状观呈现出“蜂鸟”喙状外观或“企鹅身体”（图4）。还可以评估小脑上部萎缩，并与大脑中脚的大小进行比较。此外，弥散张量成像可以检测灰质和白质的减少，特别是在丘脑前核和内侧核。PET也越来越多地使用，并且显示额叶皮层、扣带、尾状核、丘脑和中脑的低代谢。尽管仍存在争议，但特定的PET配体如18F-T807/8和18F-THK523也在开发中，并有望用于检测PSP中的tau病理学（以及其他tau疾病）。

治疗策略

PSP的治疗仍然主要是对症治疗，应该采用多学科的团队方式，包括物理和职业治疗师、言语训练师、神经心理学、精神病学、社会工作和姑息治疗。物理和职业治疗对预防跌倒、保持活动能力和帮助日常生活活动至关重要。早期的语言治疗侧重于构音障碍。可能包括语言失用的认知治疗。当语言变得越来越困难或缺乏沟通的情况下，可能需要其他交流方式。相对于PD，PSP较早出现吞咽困难，增加了误吸风险、发病率和死亡率。早期和定期吞咽评估是评估误吸风险和干预吞咽治疗或调整饮食的关键。在晚期疾病中，可能会出现饲管问题。放置饲管的问题应尽早与患者、家庭/护理人员和语言训练师讨论。重要的是，尽管经皮胃造瘘管可以帮助营养、水合作用和药物治疗，但它不能降低误吸的风险和改变整体的疾病预后。在决定胃造瘘是否合适时，关于生活质量的伦理、文化和个人因素的考虑是很重要的。除了对高级护理指令的坦率讨论外，还应讨论姑息治疗方案。社会工作者或病例管理者通常有助于与患者、家庭和护理人员讨论护理计划和需求。

PSP的药物治疗虽然有限，但主要针对症状（摘要参见表4）。帕金森综合征可能对卡比多巴-左旋多巴有反应，但通常需要每天3-4次，每次300mg，持续几个月才能确定反应性。PSP-P对左旋多巴最初有反应，而理查森综合征和其他变异通常是难治性的。多巴胺激动剂在PSP中通常作用很小。有限证据表明，金刚烷胺可能有助于步态和吞咽困难。替代疗法包括补充辅酶Q10，它在一个小型随机临床试验中被证明对PSP有较小益处，包括认知功能的轻微改善。最近，一个更大的试验表明，辅酶Q10 2400mg/日的治疗试验，与安慰剂对比没有获益，该试验的高退出率为40%。肉毒杆菌素可以治疗颈部和四肢疼痛性肌张力异常、眼睑痉挛和睁眼失用。对于认知功能减退和痴呆，胆碱酯酶抑制剂（例如卡巴拉汀）仅提供较小益处。识别出情绪障碍时，可能包括抑郁、焦虑和易怒，应该使用抗抑郁药进行治疗。一些选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂可能会加剧淡漠；相反，医生可能会考虑更活跃的抗抑郁药，如安非他酮、文拉法辛、舍曲林或氟西汀。对于假性球麻痹，右美沙芬／奎尼丁可能对抗抑郁治疗有帮助。

表4 PSP/CBS的对症治疗的选择

症状

治疗选择

帕金森综合征

左旋多巴试验（200-300mg TID至QID耐受剂量）确定运动症状（特别是PSP-P）的反应性

多巴胺激动剂--最小获益

金刚烷胺--可能有益

步态失衡、跌倒

物理治疗和辅助装置

肌张力障碍姿势、痉挛、眼睑痉挛

肉毒毒素、肌肉松弛剂（例如巴氯芬、环苯扎林）；避免由于引起意识模糊的可能而使用抗胆碱能药物

构音障碍

语言治疗、自适应辅助交流装置

吞咽困难

吞咽评估（荧光透视）和治疗；改良饮食，预防误吸

流涎

抗胆碱药（格隆溴铵、东莨菪碱）可能使认知恶化；腮腺和下颌下腺中的肉毒毒素（可能加重吞咽困难）；舌下1%的阿托品滴眼液（姑息）

眼部症状

唑吡坦--短期内改善自发性扫视

平衡和眼球运动疗法，更好的控制向下眼跳

干眼症--眼部润滑剂

光敏性--太阳镜

复视--眼科转诊、棱镜眼镜

睁眼失用症—眼睑支撑或肌瘤切除术（不推荐）

尿频

与三环类药物（例如阿米替林、地昔帕明）相比，抗痉挛药（例如托普索、索菲那新—较奥昔布宁更优选新药）因为它不可能透过血脑屏障而引起谵妄。考虑去氨加压素用于频繁的夜尿症。

痴呆

胆碱酯酶抑制剂（卡巴拉汀、多奈哌齐）

抑郁/焦虑

三环类抗抑郁药，SSRI，SNRI

假性延髓情绪（PBA）

右美沙芬+奎尼丁