2023
2023 年血液净化论坛
湖南长沙
风荷晚香，人间七月。在这麓山之下、湘江之滨的楚汉名城——湖南长沙，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办，湖南省医学会、湖南省医学会肾脏病学专业委员会、湖南省医学会血液净化学专业委员会承办的中华医学会肾脏病学分会2023年血液净化论坛于2023年7月5-8日在湖南省长沙市长沙国际会议中心隆重举行！
7月7日，复旦大学附属华山医院郝传明教授分享了《CKD铁紊乱与CKD贫血》，第二附属医院（唐都医院）孙脊峰教授详细解读了《中国肾性贫血诊治临床实践指南》，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）毛慧娟教授讲解了《CKD-MBD与贫血》。兼收并蓄的湖湘文化邂逅经世致用的严谨学术，为众多肾脏病领域专家展现了一场精彩纷呈的专题分享！
01
肾性贫血患者的临床管理，路漫漫其修远兮
慢性肾脏病（CKD）作为一个主要的公共卫生问题得到了越来越多的关注。《柳叶刀》公布的一项横断面调查研究显示，我国成人CKD患病率为10.8%，估算患者近1.2亿1。孙教授指出，肾性贫血诊疗是CKD临床实践的重要组成部分，CKD患者贫血患病率高，非透析CKD患者总体贫血患病率28.5%~72.0%，并随着CKD进展而增加，透析患者贫血患病率高达91.6%~98.2%2，惊人数字暴露出我国肾性贫血防治的巨大缺口。
贫血是CKD进展至终末期肾病（ESRD） 的主要危险因素，研究显示，低血红蛋白（Hb）水平的CKD患者进展至ESRD风险明显升高3。郝传明教授指出，红细胞生成素（EPO）和铁是红细胞增生的重要因素，而铁的吸收、转运、利用再循环维持着体内的铁稳态平衡。铁缺乏及代谢障碍是导致肾脏疾病合并贫血的重要因素2。临床常见的评估铁指标如图1 所示。
图1 临床评估铁指标
针对肾性贫血，以临床问题为导向的《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》（以下简称指南）隆重发布2。孙脊峰教授强调，肾性贫血患者应系统检查，明确非肾性贫血的病因，并通过系统检查除外合并的贫血疾病后，才能确诊肾性贫血，还应进一步诊断加重贫血的危险因素2。具体诊断流程与检测指标如图2所示。
图2 肾性贫血诊断流程与检测指标
随后，孙教授分别从治疗目的、治疗手段、可逆因素、铁状态评估、Hb变化、治疗低反应6个方面详细介绍了肾性贫血的治疗。指南建议，肾性贫血治疗的Hb靶目标为Hb≥110g/L，但不超过130 g/L，并应依据患者年龄、透析方式、生理需求及并发症情况进行个体化调整。孙教授强调，治疗肾性贫血应首先纠正加重贫血的可逆因素，并在治疗前及治疗期间评估铁状态，对于存在绝对铁缺乏的患者应补充铁剂治疗。使用ESAs/HIF-PHI治疗过程中，应依据Hb变化幅度调整剂量，避免Hb波动幅度过大。出现治疗低反应时应再次评估是否存在加重贫血的危险因素（如感染、继发性甲状旁腺功能亢进、铝中毒、药物及透析不充分等）以及是否合并其他导致贫血的疾病，并给予相应的治疗。
图3 肾性贫血临床主要治疗手段
毛慧娟教授详细讲解了慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）对贫血的影响。毛教授表示，晚期非透析CKD患者血钙降低、血磷升高与贫血的进展密切相关4。随着CKD进展，继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）患病率逐渐增加，并通过增加红细胞渗透脆性，缩短红细胞寿命5,6。此外，维生素D缺乏也逐渐加重，通过激活一系列免疫反应，导致IL-6、TNF-a和IFN-γ等炎症因子上调，分别通过BMP-铁调素通路诱导功能性铁缺乏、抑制促红素激活、诱导促红素抵抗等多方面加重贫血7,8。在骨代谢异常方面，甲状旁腺功能亢进和维生素D代谢异常可通过多种途径影响骨代谢以及骨髓祖细胞微环境，抑制红细胞生成，且骨特异性碱性磷酸酶（BALP）与CKD贫血可能存在相关性，而贫血也可能进一步削弱正常的骨骼生长9,10。成纤维细胞生长因子23（FGF23）是骨细胞（少数由成骨细胞和软骨细胞分泌）分泌的一种激素，是维生素D代谢和磷酸盐稳态的有效调节因子11,12。CRIC研究和MrOS研究分别显示，FGF23水平的升高与Hb的降低和贫血的总体发生率显著相关，而与TSAT、血清铁水平和红细胞生成呈负相关13,14。因此，FGF23升高是肾性贫血和缺铁的一个致病因素，阻断FGF23信号可以刺激红细胞生成并挽救肾性贫血15。另外，贫血的患病率和发病率会随着年龄的增长而增加，且超过十分之一的老年人患有轻度贫血16。α-Klotho是一种人体的一种抗衰老蛋白，研究显示，α-Klotho缺乏引起的贫血是通过抑制红细胞中S-甲酰谷胱甘肽水解酶（FGH）的表达介导的，FGH是产生主要细胞抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的关键酶，参与维持红细胞和肾赃的正常稳态，GSH水平降低会损害红细胞并导致贫血17,18。最后，毛教授总结道，深入研究CKD-MBD与贫血的相关性至关重要，上述参与贫血的因素可能成为未来肾性贫血的重要治疗靶点。
02
道阻且长，行则将至，达依泊汀α治疗肾性贫血显优势
着眼现状，立足机制，肾性贫血治疗涉及ESAs、铁、营养状态及透析充分性等多方面，其中应用ESAs补充EPO或通过HIF-PHI调控内源性EPO为肾性贫血治疗的关键。而ESAs也成为肾性贫血临床常用治疗药物。第一代ESAs重组人EPO（rHuEPO）为短效制剂，第二代ESAs达依泊汀α为长效制剂，通过基因工程和糖蛋白工程技术，对传统EPO结构加以改造，提高了其受体亲和力和生物活性，增加其在体内的稳定性，其半衰期约是第一代ESAs的2~3倍，可减少给药次数，用药间隔延长至每周一次或每两周一次，有助于减少Hb波动性，在降低医疗费用的同时，提高了患者的治疗依从性2,4。
达依泊汀α注射液在全球应用经验丰富，从在美国开展临床试验至今已有20年，有大量文献发表。一项单中心、前瞻性、随机研究，纳入48例接受血液透析的终未期肾病成人患者，1:1随机进行一周一次（QW）或两周一次（Q2W）的达依泊汀α治疗。主要终点是第24周时达依泊汀α的周剂量，次要终点是两组之间Hb水平的变化。结果显示，达依泊汀α每周一次以及两周一次用药均可维持理想的Hb水平（图4）19。
图4 达依泊汀α QW与Q2W治疗的Hb达标情况
短效EPO治疗的患者换用达依泊汀α后疗效提升且达标率稳定上升。一项随机、前瞻性、开放标签研究，纳入139例先前使用短效EPO的HD稳定期患者，随机分为两组，一组转为达依泊汀α每周一次或每2周一次治疗，另一组继续短效EPO治疗。主要终点是各组达到目标Hb患者百分比。结果显示，达依泊汀α一周或两周一次治疗能更有效的达到目标Hb（图5）20。
图5 达依泊汀α与依泊汀α治疗的Hb达标情况
在安全性方面，一项来自Cochrane系统评价数据库的荟萃分析显示，达依泊汀α安全性良好（图6）21。
图6 达依泊汀α与rHuEPO治疗相关不良事件森林图
03
结语
七月荷花照眼明，叶间时见子初成。2023年血液净化论坛圆满结束，成果颇丰，一张张主题壁报亮点纷呈，一场场实践研讨发人深省。会上分享的CKD肾性贫血相关内容让人目不暇接，众专家的精彩讲题有助于深入剖析肾性贫血的发病机制，有利于提升肾性贫血临床诊疗水平。对于肾性贫血的治疗，达依泊汀α方便的给药间隔时间有利于改善患者的依从性，良好的临床疗效及安全性有助于肾性贫血患者的管理。目前，达依泊汀α已在全球70多个国家上市，是发达国家主流的长效EPO产品之一。期待下次盛会相聚，肾性贫血相关的累累研究硕果已挂满领域枝头。
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