在生理状态下，神经系统与肾脏相互作用，维持正常的机体内环境平衡。然而，在一些疾病状态下，这种相互作用的平衡会被打破。
在急性肾脏损伤(AKI)和慢性肾脏疾病(CKD)中，受损的肾脏都会对中枢神经系统产生有害影响。
神经系统疾病（包括脑血管疾病和认知障碍）在CKD患者中普遍存在，CKD是脑血管疾病和认知障碍的独立危险因素，包括尿毒症毒素和磷酸盐潴留在内的许多因素被认为是CKD特异性的、导致CKD患者大脑结构和功能改变的因素。CKD和血透患者的卒中发生率显著高于非CKD患者（分别为15.1%、9.6%、及2.6%）。
同时，AKI同样可导致尿毒症脑病，流行病学研究也表明，AKI与随后发生中风和痴呆的风险有关。
另一方面，最近的动物研究表明，肾脏神经参与促进肾脏炎症和纤维化的发生，而包括迷走神经、脾神经和脾免疫细胞在内的胆碱能抗炎通路的激活，具有显著的肾脏保护作用。
因此，阐明神经系统和肾脏之间的对话机制，不仅可以开发新的策略来改善与肾脏疾病有关的神经病变，也为开发以调控神经和神经免疫为方案而改善肾脏损伤的疗法提供思路。
Physiological cross-talk between the nervous system and the kidney
生理状态下，中枢神经与肾脏的交互作用
神经系统可通过神经免疫调节而直接或间接地影响AKI和CKD的进展。
例如，神经内分泌与肾脏相互作用，通过血管加压素而调节血压。系统的渗透压变化是由表达在CNS特定区域的渗透感受器来探知的。这些神经元的活动调节下丘脑/脑垂体后叶垂体后叶加压素的分泌，并刺激或抑制口渴和钠的摄入。循环血管加压素作用于肾集合管中表达的血管加压素-2受体，增加水通道蛋白-2通道的数量，增强肾脏对水的再吸收。
另外，在健康状态下，传出肾交感神经活动(ERSNA)与肾传入神经活动(ARNA)之间存在负反馈系统，与肾脏共同作用，通过抑制肾-肾反射途径，根据饮食中的钠摄入量维持钠平衡。
Cross-talk between the nervous system and the kidney in pathological states
病理状态下，中枢神经系统与肾脏的交互作用
在糖尿病、心衰、缺氧、输尿管梗阻、肝硬化、肾脏缺血再灌注损伤等多种病理状态下，传出神经与传入神经间的肾-肾反射受损。
慢性肾脏病（CKD）和急性肾脏损伤（AKI）均可能通过不同的因素引发中枢神经系统的损伤，引起心血管疾病、认知障碍或痴呆。
1.CKD对中枢神经系统的影响
许多流行病学研究表明，CKD本身是脑血管疾病的危险因素。
脑白质疏松是由于大脑深部小动脉灌注异常引起的，表现为MRI中室周白质密度过低。病理特征为神经元丢失、脱髓鞘和神经胶质增生。脑白质疏松可能提示缺血，并与中风和痴呆的高风险相关。而慢性肾病患者普遍脑白质疏松患病率较高。
CKD也是认知障碍的危险因素，尿毒症毒素的累积，可能对脑血管疾病和认知功能产生直接影响。
一篇关于尿毒症毒素和脑-肾相互作用的综述认为，尿酸，硫酸吲哚酚，对-苯甲基硫酸， IL-1β，IL-6、TNF-α和PTH可能对中枢神经系统产生影响，但机制尚不明确。
研究也认为胍类化合物是潜在的尿毒症神经毒素。胍基琥珀酸在尿毒症患者的尿液和血清中升高，与Ca2+通道发生特异性的相互作用，可能存在钙诱导的神经毒性。
不对称二甲基精氨酸(ADMA)是内源性的NO抑制剂，可能影响脑血流。ADMA与大脑小血管疾病独立相关，且与脑白质疏松的严重程度正相关。
过量的磷酸盐也是引起慢性肾病患者血管损伤的原因之一，可诱导血管平滑肌细胞的成骨表型改变，直接引起动脉中层钙化。主动脉平滑肌细胞骨形成转录因子(如Runx2)和原钙化蛋白(如骨钙素、骨桥蛋白和碱性磷酸酶)表达增加，进而促进矿物质沉积。这些变化由Na依赖的磷酸盐共转运蛋白PiT-1和PiT-2介导。
FGF23也可能直接导致脑血管疾病，常在慢性肾病患者中上调，并引发高尿磷，同样可以引发脑血管疾病。
硫酸吲哚酚可诱导人主动脉平滑肌细胞和高血压大鼠弓状主动脉氧化应激及成骨细胞标志物表达水平升高。磷酸盐和硫酸吲哚酚均可诱导活性氧的产生，降低大脑内皮细胞活性。
CKD动物模型中的实验表明，大脑皮层的硝基酪氨酸累积，和海马神经元的8-羟基-2-脱氧鸟苷积累增加，且抗氧化剂可逆转这些病理变化、改善认知障碍但不影响肾功能，从而证实活性氧在神经损伤中的作用。
高密度脂蛋白(HDL)原被认为具有抗动脉粥样硬化作用，但其在CKD环境中发生了表型改变。从82例CKD 2-5期慢性肾病患儿体内分离出的HDL，与对照组相比，抑制了NO的生成，增加了超氧化物的生成和VCAM-1的表达; 且与CKD分期密切相关，以透析患儿的影响最为显著。NO生成的减少与CKD患儿主动脉脉搏波速度和颈动脉内膜-中膜厚度增加导致动脉硬化显著相关。此外，对接受肾移植的CKD儿童的纵向随访表明，移植3个月后从患者体内分离HDL时，其对内皮细胞的有害影响发生降低。提示CKD环境导致了一种对内皮细胞和致动脉粥样硬化有害的HDL表型改变。
总之，许多CKD特异性和非特异性因素相互作用，导致CKD患者大脑结构和功能的改变。
2.AKI对中枢神经系统的影响
尿毒症脑病患者通常表现为易怒、注意力不集中、精神状态失常、癫痫和死亡。
与CKD患者相比，AKI患者更容易患脑病，这可能是由于AKI后尿毒症毒素短时聚积有关。最近的流行病学研究也表明，在透析和非透析人群中，AKI均与随后发生中风和痴呆的风险有关。
AKI期间大脑发生了病理变化如下：
肾脏缺血再灌注小鼠24 h后出现神经元固缩和海马内小胶质细胞激活增加。AKI小鼠的大脑也观察到了大脑皮质和海马中炎性细胞因子水平的增加，以及皮质和胼胝体的星形细胞的活化，这些小鼠同时出现了运动能力的降低。大鼠肾脏缺血再灌注还可引起运动和活动障碍，并伴有海马和纹状体TLR4的显著上调。另一项研究显示，肾脏缺血再灌注大鼠的纹状体、中脑和下丘脑的多巴胺周转减少，并伴有自发性运动活动的减少。
动物研究表明，大脑中的炎症在AKI后的大脑变化中起着重要作用;这些变化伴随着大脑中血管通透性的增加，提示血脑屏障(BBB)的破坏。血脑屏障的破坏会导致炎症分子的浸润，例如缺血后肾脏释放细胞因子和趋化因子，并导致毒性代谢物进入大脑。
综上所述，AKI诱导的炎症环境会导致脑血脑屏障的破坏，从而使大脑暴露于炎症分子和有毒代谢物中，从而导致大脑的炎症和病理变化。
Contribution of the renal nerve to kidney inflammation and fibrosis
肾脏神经促进肾脏炎症和纤维化
肾神经在高血压的发病机制中起着重要的作用。最近的研究表明，肾神经也能增强小鼠的肾脏炎症和纤维化。
在单侧输尿管梗阻(UUO)手术前2天去除同侧的肾脏神经，可明显抑制肾脏的免疫细胞浸润和纤维化，提示肾神经增强了肾脏的炎症和纤维化。
哪些肾脏传入神经和交感传出神经释放的神经递质可能引发了这一作用？
持续输注降钙素基因相关肽(CGRP)或去甲肾上腺素至去神经化的肾脏，可以剂量依赖性地抵消去神经的保护作用，但输注神经肽Y或P物质并未产生该影响。同样，抑制肾小管上皮细胞CGRP受体和α2-肾上腺素受体表达也可保护肾脏炎症和纤维化。
在单侧肾脏缺血再灌注模型中也观察到了类似的结果，在其他肾脏损伤模型如抗THY-1.1肾炎和狼疮性肾炎中也发现了肾去神经化的保护作用。
但在疾病发生(UUO、IRI)后再进行肾脏的去神经化并不会明显改善肾纤维化，提示肾脏神经在损伤的急性期起重要作用。
综上所述，肾脏内的感觉传入和交感传出神经可能会促进肾脏炎症和纤维化，而肾脏去神经化可能有效地抑制这些病理变化。
Neuroimmune interaction in regulating inflammatory diseases
神经免疫相互作用调控炎症疾病
迷走神经(第十脑神经)是由传出神经元和传入神经元的轴突组成的双侧神经束。传出神经元向周围大部分器官和部分骨骼肌进行输入，而传入神经元将内脏器官的感觉信息传递给中枢神经系统。
2002年，凯文·特蕾西发现存在一条抗炎通路，从中枢神经通过迷走神经下传至脾脏，以减轻外周炎症，这条通路即胆碱能抗炎通路(CAP)。
胆碱能抗炎通路从迷走神经传出激活开始，传输信号通路至脾脏神经（也可能通过腹腔/肾上腺/肠系膜上神经节传导）。脾神经末端释放去甲肾上腺素，与脾脏中的表达乙酰胆碱转移酶的的CD4+ CD44+ CD62-记忆T细胞亚群的β2 -肾上腺素能受体相互作用，促进乙酰胆碱的释放。乙酰胆碱结合巨噬细胞上的α7烟碱乙酰胆碱受体，抑制巨噬细胞产生TNFα等促炎细胞因子，进而抑制炎症。
这种抗炎的传出性迷走神经-脾脏轴已在内毒素血症、结肠炎和肾脏缺血再灌注等许多炎症性疾病模型中得到证实。
此外，还发现了由传出迷走神经介导的另一种抗炎通路。传出迷走神经与肠道中表达α7nAChRs的肠肌层巨噬细胞密切接触的胆碱能神经元形成突触。
迷走神经刺激(VNS)可改善手术引起的肠道炎症，改善术后肠道蠕动。
小鼠双侧肾脏缺血再灌注前24小时电刺激左颈迷走神经可明显改善AKI。而在α7nAChR - / -小鼠或脾脏切除小鼠中，刺激迷走神经无法发挥保护作用，提示胆碱能抗炎通路的激活与该保护作用有关。
传入迷走神经刺激通过不同胆碱能抗炎通路的途径保护肾脏，并同时显示出对实验性关节炎的保护作用。可能的机制是传入迷走神经刺激通过中枢神经系统激活交感传出神经元，增加炎症关节内局部交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，局部抑制先天免疫反应。
刺激腹部迷走神经传入纤维也可抑制内毒素血症时的全身炎症反应，该通路的传出途径可能位于内脏的神经中。
迷走神经刺激在肾移植中也发挥一定作用，可减少脑死亡供体大鼠的的炎症及抑制肾脏的免疫细胞浸润，从而改善长期肾功能和受体的生存。
脉冲超声可激活肾胆碱能抗炎通路而对AKI发挥保护作用，该作用可能通过直接作用于迷走神经或脾神经而发挥作用。
刺激大脑特定区域的C1神经元，也可以激活胆碱能抗炎通路，保护肾脏免受AKI的伤害。位于延髓内的C1神经元介导各种应激反应，如炎症、缺氧和血压降低。研究人员还发现，交感神经从C1神经元传输到外周神经，激活胆碱能抗炎通路，发挥肾脏保护作用。
将从经迷走神经刺激处理或超声处理的小鼠中分离出的脾细胞转移到未处理小鼠中，即足以保护受体小鼠肾脏不受AKI的损伤，证实胆碱能抗炎通路的激活可以改变脾细胞的表型，从而起到保护肾脏的作用。
AKI中脾脏与肾脏的相互作用非常复杂。脾切除可改善犬肾上腺素灌注或双侧肾动脉阻塞所致的急性肾损伤，但在轻度肾脏缺血再灌注小鼠中切除脾时肾脏损伤更严重。在动脉粥样的病理中也发现了脾和脾神经的作用，脾交感神经活动增强在脾脏的髓系祖细胞增殖和分化中起重要作用，而该作用促进糖尿病患者动脉粥样硬化斑块的形成。在激活胆碱能抗炎通路并发挥AKI保护的作用中，脾脏与肾脏如何相互作用仍需阐明。
另外，腹腔巨噬细胞也可能参与了胆碱能抗炎通路的激活。刺激迷走神经或超声可使腹腔巨噬细胞向抗炎表型改变，保护肾脏免收缺血再灌注损伤。
目前尚无针对AKI患者进行的刺激迷走神经的临床试验。
小鼠肾脏缺血再灌注模型中，电刺激颈迷走神经已被证实效，但需要侵入性手术。而脉冲超声为非侵入性，可能更容易应用于临床试验。另一种替代侵入性手术的方法是经皮迷走神经刺激器，美国FDA近期已批准其用于治疗偏头痛和发作性丛集性头痛，但无创经皮迷走神经刺激器对AKI的疗效仍需评估。
以α7nAChR激动剂GTS-21或烟碱来激活胆碱能抗炎途径或许可作为另一个治疗方向，但特异性较差，可能会产生较多的脱靶效应。
后续仍需大量的研究以明确通过电刺激、超声或经皮等方式刺激迷走神经系统、或其他治疗方案激活胆碱能抗炎通路，以发挥肾脏保护作用的具体机制。
结 论
AKI和CKD都会通过多种因素对中枢神经系统造成损伤，导致脑血管疾病、认知障碍、及卒中的发生。同时，迷走神经和脾脏神经参与了胆碱能抗炎通路的激活，而包含肾脏、迷走神经和脾脏神经在内的神经系统相互作用可发挥对于AKI的保护作用。
明确AKI和CKD引起神经系统疾病的作用机制及相应对策，将可有效降低AKI和CKD患者的发病率和死亡率。
而刺激迷走神经等方案，或可抑制胆碱能炎症通路，而对肾脏疾病发挥保护作用，未来或可具有一定的临床应用前景。
参考文献
Tanaka S， Okusa MD， Cross-talk between the nervous system and the kidney，[J]Kidney International (2019).
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