疼痛，是慢性肾脏病（CKD）患者的常见症状，中至重度程度的疼痛甚至影响半数以上的 CKD患者。除却躯体上的疼痛折磨，疼痛还可能导致患者的抑郁等情绪发生，降低患者的生命质量。
对于这些“生命不可承受之痛”，CKD患者可选用的止痛药种类却非常有限。肾小球滤过率(GFR)降低，代谢和清除受损，药物原形及其代谢物蓄积增加，药物相关毒性的风险进一步增加。
长期以来，非甾体抗炎药(NSAIDs)一直被认为具有潜在的肾脏毒性，因此使用受到限制，而更多地使用阿片类等药物。然而，大量研究也发现了阿片类药物的使用风险（回顾文章：骨质疏松日丨透析患者服用的止痛药，却增加了骨折风险？），因此，有必要进一步明确NSAIDs的风险。
本期，Am J Kidney Dis发表的一篇综述中，研究人员综合考虑了CKD群体使用NSAIDs的风险因素，并针对不同CKD分期进行了使用及调整的推荐。
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NSAIDs肾脏损伤
在复合镇痛药时代，即非甾体抗炎药与非那西丁、对乙酰氨基酚或水杨酰胺、咖啡因或可待因联用，即被发现可能造成CKD患者肾功能的损伤。流行病学研究也表明，CKD患者即便单独使用NSAIDs也可能增加肾毒性风险。但不同研究的结论可能由于研究人群、研究设计、研究规模和调整混杂因素方法的不同而存在不一致。
NSAIDs通过抑制环氧合酶(COX)而发挥止痛、抗炎和解热作用。
COX将从细胞膜上释放出来的花生四烯酸转化为血栓素和前列腺素(PG)，分为COX-1和COX-2两种亚型。
COX-1在许多组织中表达，维持肾脏灌注和功能、调节血小板聚集和保护胃粘膜。
COX-2受生长因子、细胞因子和其他外部信号调控，在炎症反应中上调。在肾脏中也具有组织性表达。在有效循环容量(ECV)减少和肾小球滤过率(GFR)降低等需要增加肾血流(RBF)的情况下，COX-2主要负责前列腺素的产生，以响应容量收缩和循环血管紧张素- ii，增加前列腺素合成导致局部适，在肾脏保护中发挥关键作用。
前列腺素抑制血管收缩作用以维持肾血流、GFR和管周毛细血管灌注。同时，前列腺素可进行钠、水和钾的双向调控。CKD时，前列腺素产生增加，以改善剩余肾单位的灌注，即使在并未容量耗尽的情况下也是如此。
因此，非甾体抗炎药对COX-2的抑制可能是其肾毒性的主要原因。
目前的临床指南建议，在慢性肾病中，GFR>30 ml/min/1.73 m2时避免长时间使用NSAIDs，而GFR<30 ml/min/1.73 m2时则完全避免使用，本研究则进一步进行了明确和建议。
NSAIDs的使用与急性肾损伤、慢性肾病肾功能损害的进展、电解质紊乱和高血容量合并心力衰竭和高血压恶化有关，同时，这些风险受许多并发症及其他危险因素影响，且根据CKD分期不同而存在差异。
NSAIDs对肾脏的副作用及其危险因素见图1及图2。并进而推荐了CKD患者使用NSAID的推荐剂量调整（表1）及不同分期的各类肾毒性总结（表2）
图1. NSAIDs的肾脏副作用
图2. NSAIDs肾毒性的危险因素
表1.CKD患者使用NSAID的推荐剂量调整
表2. CKD不同阶段NSAID的潜在肾毒性
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总结
非甾体抗炎药与不良肾脏结局有关，必须权衡其风险与其改善疼痛的获益。近几十年来，非甾体抗炎药一直被认为是对CKD患者具有潜在风险的药物之一，而这一共识仍在影响着今天的实践模式。必须基于CKD的阶段、年龄、共病和伴随用药，高度个体化地评估用药风险，选择合适的患者群体使用。
①对于没有诱发危险因素的CKD1期和2期稳定患者，风险与健康人群相近，监测可以类似于无肾脏疾病的患者。
②对于预先排除危险因素的CKD3期患者，5天短期使用非甾体抗炎药是一种可接受的疼痛管理策略，其肾毒性风险也可接受，使用后2-3周内需进行常规实验室和随访以监测不良反应。长期使用风险升高，但对于患者教育配合度较高地患者，风险相对可控。使用短效药物优于长效药物，并在治疗前和治疗中优化容量状态和心功能，同时需要考虑药物清除减少而调整给药间期。谨慎同时使用RAASi和利尿剂造成的风险升高。
③对于CKD4期患者，尽管缺乏队列研究的充分数据，但可能会加重患者的AKI事件增加、电解质和酸碱异常(特别是高钾血症和代谢性酸中毒)和高血容量，尤其是在常见共病(CHF、肾病、肝硬化、高血压和4型RTA)和伴随药物(RAAS阻滞剂、利尿剂、矿糖皮质激素拮抗剂)的情况下，必须个体化评估。如需使用，需要低剂量短半衰期制剂，适当给药间隔≤5天，并在治疗期间密切监测。
④对于CKD5期患者，除非姑息治疗的情况下，应该避免使用。
⑤对于接受血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者，需要个体化评估。同样，对移植肾患者，因者缺乏正常的前列腺素调节机制，且免疫抑制剂的使用放大了潜在毒性，必须谨慎使用和密切监测。
⑥局部外用非甾体抗炎药几乎无全身吸收，其峰值浓度不超过口服非甾体抗炎药配方的1.5%，可以作为CKD患者的可行的替代或辅助疼痛管理策略，特别是在治疗肌肉骨骼和关节炎疼痛中。但在CKD4-5期、尤其是其他前列腺素依赖的患者，在使用时应同时进行密切监测。
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参考文献
Megan Baker, et al. NSAIDs in CKD: Are They Safe? [J]Am J Kidney Dis. 2020 Oct;76(4):546-557. doi: 10.1053/j.ajkd.2020.03.023. Epub 2020 May 30.
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