人，即使活到八九十岁，有母亲便多少还有点孩子气。失了慈母便像花插在了花瓶里，虽然还有色有香，却失去了根。有母亲的人，心里是安定的。
——老舍
从孩提时无所顾忌的全身心依赖，到长大后委屈困难时寻求安慰与鼓励，原本柔弱的母亲，却是子女一辈子遮风挡雨的避风港。为母则刚，可见并非虚言。
曾经不明白，母亲这个角色，几乎一辈子都在付出和奉献，为何还有那么多人前赴后继？
直到自己成为母亲后发现，当孩子用充满爱意的眼神注视你，疲惫可以神奇地一扫而空，当孩子用开心的笑容拥抱你，坏情绪可以一瞬间抛之脑后。而陪伴孩子成长，以身作则地引导孩子善良、阳光、温柔地热爱这个世界，也同时成就了更好的自己。
孕育儿女，辛苦却甜蜜，然而对于一群特殊的群体-肾衰竭患者，在奔赴成为父母的路途中，却面临着巨大的挑战。母亲节之际，协和麒麟医学精心制作了系列内容。
上周内容，浙一附院北仑分院的夏敏教授解读了血透孕妈妈的注意事项（点击阅读【福利赠书】夏敏教授：母亲节，如何为血透孕妈妈保驾护航？）。
本期内容，协和麒麟医学邀请了同济大学附属同济医院肾脏科主任余晨教授，详细解读肾移植“准爸妈”，该如何安全迎接新生命的到来？
与血透患者相对的“子嗣艰难”不同，肾衰竭患者在成功的肾移植后，由于性功能得到改善、以及排卵和月经周期的恢复，成功孕育小宝宝的可能性大大增加，尽早进行相关的生育/避孕咨询及管理，就成为了需要积极处理的“待办事项”。
List
肾移植后，成功受孕的机率会大大增加吗？
准妈妈服用哪些免疫抑制剂是相对安全的？
妊娠将对移植肾产生哪些影响？成长中的胎儿和增大的子宫不会伤害移植肾？
婴儿和母体可能存在哪些风险？
母乳喂养有无禁忌？
既往肾移植“准爸爸”对安全妊娠的影响一直被忽视，可能存在哪些相关风险？
移植患者预期寿命相对较短，从社会伦理的角度，是否应当孕育子女？
如果不希望受孕，应该选择哪些避孕方式？
近期，美国临床肾脏病杂志（CJASN）杂志发表了一篇文章，介绍了肾移植患者，在奔赴成为父母的路途中，需要了解和经历的那些过关斩将、披荆斩棘。
第一例移植患者受孕案例记载于六十多年前。1956年5月24日，患有肾衰竭的21岁女性Edith Helm,接受了来自她同卵双胞胎姐妹的活体肾移植。她是第三个成功接受肾脏移植的患者，也是第一个成功接受肾脏移植的女性、也是第一例移植怀孕病例。她于1958年3月剖腹产分娩了足月出生的儿子，3300克，两年后又通过剖腹产分娩了女儿。当她在2011年以76岁高龄去世时，她是世界上存活时间最长的肾移植者。她的移植肾在她去世时仍在正常工作，这说明怀孕不一定会影响移植肾的寿命。这个案例中肾衰竭再移植后可以恢复生育能力、多次怀孕，且成长中的胎儿和增大的子宫不会伤害移植体。
然而，由于Edith Helm的移植肾来自同卵双胞胎，无需使用免疫抑制剂，她的宝宝避免了免疫抑制剂的暴露，她的肾脏也免受了排异攻击、及免疫抑制剂的肾毒性，而在使用免疫抑制剂的情况下可能情况迥异，因此该病例的经验无法直接大范围推广。
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01
生育咨询
因此，在临床中，肾移植患者需要进行生育咨询，在开展移植前即可以进行，移植完成后、以及妊娠期间均需持续进行，包括确认患者对于妊娠的意愿、评估生育能力，进行妊娠风险、理想受孕时机的患者教育，以及如何在不期望/不适合受孕时合理避孕。
需要个体化评估影响母亲、婴儿和移植肾的风险因素。妊娠结局会受到产妇年龄、肾衰竭的遗传原因、致命性、产妇的合并症和预期寿命、感染史、药物、社会支持和医疗资源的影响。
对于希望怀孕的妇女，一般建议是在移植后至少1年，移植肾功能稳定，无蛋白尿，近期无排异反应或感染，身体情况控制良好（高血压、糖尿病），以达到最佳妊娠结局。
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02
生育能力恢复
下丘脑-垂体-性腺轴的失调会导致性激素水平低下、少经或闭经、性欲降低，以及不孕。在所有透析女性中，90%以上存在月经不规则或无月经。通常在移植后一年内，生育能力得以恢复，性功能可以改善，最早在移植后的第一个月就可以恢复排卵和月经周期。
由于透析治疗期间怀孕的概率很低，部分妇女可能存在“肾移植后同样怀孕机率很低”的误区。在美国一项针对移植患者的研究中，近一半19-49岁的妇女不知道移植后能够受孕。
在挪威一项针对118名育龄肾移植患者的研究中，37%的患者报告说在移植后早期没有接受过如何避孕的咨询，84%的人性生活活跃，而78%的人并没有生育的打算。
同样，在一项纳入肾移植患者的波兰研究中，只有34%的人报告说接受了关于移植后如何有效避孕的咨询。有报道称，肾移植患者的意外怀孕率从49%到93%不等。
移植小组成员需要对患者提供生殖和避孕咨询，或确保尽早转介给产科医生或初级保健提供者。除了提供有关医疗风险和怀孕结果的准确信息外，在共同决策中，纳入病人的期望需求和对怀孕风险的接受程度是至关重要的。
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03
试管婴儿
关于肾移植后不孕比例的研究不多，而移植受者通过体外受精（IVF）实现怀孕的报告也很有限。在一项单中心的报告中，13名至少持续两年不育的移植患者中，有8人通过人工试管实现了11次怀孕，每次妊娠的活产率为25%。在一项以人群基础的回顾性研究中，将瑞典的试管婴儿登记和医疗出生登记进行了交叉分析，比较了肾脏移患者人工受孕、以及自然受孕者的怀孕结果，总体早产、低出生体重和先兆子痫的情况相当。
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04
免疫抑制剂管理
需要对肾移植患者进行关于“部分免疫抑制剂存在潜在致畸作用”的患者教育。期望怀孕的妇女应在尝试受孕前几个月与医生一起进行药物评估。由于临床试验会将怀孕女性排除在外，因此相关的安全数据仅限于动物研究、以及移植妊娠登记处的流行病学数据和病例报告。
一般认为泼尼松、硫唑嘌呤和钙神经抑制剂是安全的，而霉酚酸酯类和环磷酰胺是禁用的。关于哺乳动物雷帕霉素抑制剂、贝塔西普、巴希单抗、抗胸腺细胞球蛋白和利妥昔单抗的安全性和结果的数据有限，但主流观点也是认为不宜使用。
①在肾移植女性中使用霉酚酸酯产品与自然流产和胎儿畸形有关。在使用这些药物的孕妇中，有近一半发生自发性流产，子宫内暴露的胎儿高达26%有出生缺陷，包括小耳畸形、腭裂、食道、心脏和肾脏畸形。应劝告妇女在怀孕前至少6周停止使用霉酚酸酯产品，尊重建议执行后，观察到的出生缺陷率与一般人群相似。
②由于出生缺陷的高发生率和严重性，必须建议所有具备生育能力的妇女在服用霉酚酸盐产品时使用宫内节育器或两种避孕药物。
③在尝试受孕的妇女中，通常用硫唑嘌呤来替代霉酚酸盐产品。尽管硫唑嘌呤在动物模型中具有致畸性，但人类的胎儿肝脏不会将硫唑嘌呤从其非活性形式转化为活性形式。大量的观察数据支持硫唑嘌呤在妊娠期的安全性。
④皮质类固醇可自由穿过胎盘，但90%被代谢为非活性形式，因此胎儿暴露量低。
⑥钙调神经蛋白抑制剂的胎儿暴露量较大，约为母体他克莫司的70%和母体环孢素浓度的37%-64%。尽管如此，这些药物的出生缺陷风险并没有得到更大规模研究的证实。此外，使用钙调神经蛋白抑制剂患者的产科并发症，包括早产和低出生体重，与其他免疫抑制方案相似。
肾移植患者需要加强临床和实验室监测，包括评估血压、肾功能、蛋白尿、血糖、尿液和钙调神经蛋白抑制剂的谷值水平。建议在第一和第二孕期每2-4周随访一次，此后每1-2周随访一次。妊娠期间，药物代谢酶细胞色素P4503A活性增加，母体血容量增加，白蛋白和血红蛋白浓度降低，可导致全血钙调神经蛋白抑制剂浓度降低，未结合（活性）药物浓度相对不变。在临床上，他克莫司的浓度是在全血中测量的，为维持治疗水平所需的剂量，增加服用剂量可能导致未结合浓度升高，在有明显低白蛋白血症或贫血的妇女中可能出现毒性。应在产后跟踪观察药液浓度，特别是对于那些在怀孕期间增加他克莫司剂量的妇女。
⑦其他具有潜在胎儿毒性的药物，包括盐酸缬氨酸和血管紧张素转换酶抑制剂，应在确认怀孕前或怀孕期间停用。
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05
妊娠对移植肾的风险
既往研究人员曾认为怀孕是一种免疫抑制状态，但后续认知发生了改变，研究表明妊娠是一种改善、活跃的状态，而这种状态下可能会发生排异反应。
监测移植肾的功能，因怀孕的高肾小球滤过率而变得更加复杂，怀孕可以使肌酐下降，进而掩盖了GFR的下降。血清肌酐应该在怀孕4-6周时下降，在第4-6个月时保持稳定，并在7-9个月时升高至接近怀孕前的数值。
如果在怀孕的前三个月血清肌酐没有下降，或者血清肌酐增加超过怀孕前的基线，都需要引发警惕、及时检查，包括超声检查、测量蛋白尿、捐赠者的特异性抗体，以及可能的活检。随着近期新型免疫监测工具的引入，评估移植物损伤的难度在未来可能会降低。
肾移植妊娠登记处（TPR）1967-2016年的孕期数据表明，移植排异的怀孕者中，经活检证实的急性排异率在产后约为0.9%-1%。最近的一项荟萃分析表明，怀孕和非怀孕的移植受者的急性排异反应率相似。
根据TPR的数据，6%的移植肾脏在怀孕后2年内失去功能。2009年澳大利亚的一项研究比较了120名首次活产后的移植妇女与未怀孕、未生育过、接受过移植的对照病人，结果发现妊娠活产史与20年移植物失功风险升高无关。Mohammadi等人检查了35名接受过移植的妇女的56次怀孕情况，根据肾功能对患者进行分层：血清肌酐>140μmol/L的患者，其肾功能恶化和移植肾失功的可能性较高。挪威的一项登记研究比较了有无妊娠的移植受者的结果，怀孕组的移植物存活率更高，但这组患者更年轻，透析龄更短，来自活体捐赠的比例更多，抗高血压药物使用更少，HLA匹配更好，缺血时间更短。这些研究表明，移植肾的结局可能取决于怀孕前的肾脏功能。
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06
肾移植患者妊娠对胎儿的风险
与Edith Helm的足月妊娠相比，大多数接受肾脏移植的母亲会发生早产的情况（平均35.9±3.4个月）：51%早于37周出生，而普通人群中只有10%，21%在34周之前出生，因此，平均出生体重也较低。据报道，10%的婴儿出生体重很低（<1500克），而普通人群中只有1%。
对肾移植母亲生育的婴儿进行的小型研究显示，尽管胎龄较小，但结果没有显示出更高的智力障碍或神经系统发育异常的发生率。
死胎和围产期早期夭折（出生后<24小时）比非移植人群更经常发生。
巨细胞病毒是一种常见的移植后病毒感染，在10%-15%的受感染孕妇中可引起先天性畸形或先天性肝病，在妊娠早期风险最高。移植母亲所生婴儿的先天性巨细胞病毒的发生率还没有充分的研究，在移植后至少1年受孕可以降低这种风险。
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07
肾移植患者妊娠对母体的风险
肾移植患者的先兆子痫发生率显著高于一般人群，在TPR报告中为30%，而一般人群中仅为2%-5%。肾移植患者的先兆子痫与慢性高血压和先兆子痫病史有关，并可能导致严重的后果，包括产后血清肌酐水平较高，早产、剖腹产和胎龄小婴儿的风险较高。
对于肾移植患者，剖腹产是最常见的分娩方式。在TPR登记处，53%的受者被确认为通过剖腹产分娩，而普通人群中只有32%。
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08
母乳喂养
正常情况下，母乳喂养对婴儿健康成长、亲密的亲子关系都非常有益。但对于接受免疫抑制治疗的母亲来说，也可能存在潜在的副作用，即婴儿会通过母乳而发生免疫抑制剂暴露。但不同药物的安全性数据不同。
皮质类固醇被认为是安全的，婴儿通过母乳接触的泼尼松剂量为母亲的0.35%-0.58%。
关于环孢素，估算婴儿最多只能接受母亲体重调整后剂量的2%，在婴儿的血液中一般检测不出。
对于他克莫司来说，婴儿摄入的剂量估算为母亲体重调整后剂量的0.06%-0.5%。奶瓶和母乳喂养的婴儿的他克莫司血药浓度是相当的。
目前还没有关于母乳浓度和婴儿接触霉菌素产品和哺乳动物雷帕霉素抑制剂的数据。是否母乳喂养的决定，应参考婴儿通过母乳喂养的暴露剂量是否低于子宫内暴露剂量。
自1995年以来，肾移植患者的母乳喂养率不断上升。在2002年对移植机构的调查发现，67%的机构建议肾移植的母亲避免哺乳。而2003年美国移植协会（AST）共识会议发表意见认为"母乳喂养不必被视为绝对禁忌"。
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09
其他特殊考虑因素
慢性高血压、存在抗磷脂抗体、妊娠高血压和肥胖是普通人群发生先兆子痫的危险因素。虽然没有对移植受者进行专门研究，但这些相关因素也很可能导致肾移植患者先兆子痫的发病率上升。
目前已发表的关于过敏的移植受者的安全和怀孕结果的信息有限。研究人员推测，将过敏患者从霉酚酸盐转为硫唑嘌呤治疗可能会造成排异风险。Ajaimy等人描述了11名肾移植受者的怀孕情况，其中8人过敏，过敏患者妊娠结局较差，包括一个死胎和两个第二孕期的流产，三名出现了先兆子痫，且更有可能早产。八名过敏患者中，有三名在分娩后一年内出现了抗体介导的排异反应，导致移植肾失功。由于这项研究是回顾性的、单中心研究，所以无法确定结论；但提示在过敏的情况下，母亲、婴儿和移植肾的风险都会更高。
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10
肾移植“准爸爸”
多因素造成了肾衰竭男性患者不育症高发的情况。下丘脑-垂体-性腺轴的失调导致50%以上的男性肾衰竭患者出现低睾酮水平和性腺功能减退。此外，年轻男性可能存在先天性或遗传性的肾脏疾病，与生育能力受损有关。例如，常染色体显性多囊肾病与无精子症有关，梅干腹综合征特征为睾丸未降和不育，后尿道瓣与勃起功能障碍有关。
患有肾衰竭的男性通常会出现精子生成障碍，精液量减少，精子活力和存活率降低，且严重程度与透析龄相关。此外，据报道，一半以上的肾衰竭人群有勃起功能障碍，这是由于糖尿病、药物、形象不佳、焦虑和抑郁等因素综合造成的。因此，肾衰竭男性的不育率明显更高。
肾移植手术也会带来生殖风险，因为腹膜后暴露可能会导致精索结构受损，输精管和睾丸血液供应不足。然而，成功的移植手术可以使大部分男性患者的生育能力全面提高。超过一半的患者在移植后的第一年改善性腺功能低下，睾酮水平最早在移植后3个月就恢复正常。此外，还有报告称部分患者的精子形态和活动能力得到改善，移植后勃起功能障碍的改善也有助于成功的孕育。对于持续少精症的男性移植受者，可以采取体外受精等方式协助人工试管。
与肾脏移植的女性不同，来自TPR的数据说明，男性肾移植患者使用霉菌素，在孕育胎儿的胎龄、体重、新生儿并发症和出生缺陷的发生率方面，与一般人的结果相当。挪威肾脏登记处的数据证实了这些发现，与女性患者用药导致胎儿子宫内暴露不同，服用霉酚酸盐产品的男性所生的孩子并没有较高的畸形风险。
登记处的数据也表明，父亲接触皮质类固醇、钙尿酸抑制剂和硫唑嘌呤并不会导致较高的产科并发症或出生缺陷的风险。
西罗莫司可能导致精子数量减少、运动障碍和自发怀孕率降低，希望生育的男性移植者需要被告知这种风险。
关于准爸爸接受巴利昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白和贝拉西普的孕育率和结果的相关报道有限。
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社会和伦理问题
移植患者是否应当孕育子女？
在2006年，McKay等人公布了一项调查的结果，询问了移植外科医生和肾科医生关于移植后怀孕的管理，82%的受访者建议移植后患者至少在一段时间内避免怀孕，而15%建议患者完全避免怀孕。幸运的是，经过15年的实践、见证了数千名婴儿出生后，情况已发送了改变。如今，应该根据已知的风险和个人的风险承受能力来做出决定，且需要考虑到生存的现实情况。
荷兰对1971年至2016年期间接受移植的42名患者的回顾性研究发现，从移植到第一次分娩的中位时间为6.5年，中位随访时间为12.5年。这些妇女的移植存活率比其他移植队列的人要好。然而，5名（12%）患者在分娩后1-20年内死亡，他们没有看到自己的孩子长大成人。这一比例高于荷兰一般人口的4%孩子在成年前失去父母。此外，40%接受过移植的妇女在她们的孩子上小学之前就重新开始透析了。
Ross等研究人员认为，虽然无法保证任何准父母在孩子成年之前都能保持健康，但肾移植患者预期寿命较低的可能性较大，因此医生有义务鼓励妇女从自己和未来孩子的角度考虑她们的生育决定。"
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12
避孕方案选择
2005年AST发布了关于器官移植者使用避孕方案的共识建议。2016年，美国疾病控制和预防中心（CDC）发布了相关建议。表1列出了目前可用的避孕方法、相对有效性和注意事项。
表1.避孕方案的选择和失败率
CDC的避孕建议是按照移植物功能的稳定与 "复杂"来区分的。“复杂“被定义为急性或慢性移植失败或排异，而非肾脏损伤程度。还需要结合相关并发症提出建议，包括糖尿病、高血压、红斑狼疮和既往的深静脉血栓。
所有激素相关的避孕方法在移植肾功能稳定的妇女中都被归类为安全。然而，对于移植功能复杂、高血压未得到控制、有中风史、血栓形成或高凝状态的妇女，不建议使用联合激素避孕法。
铜制以及左炔诺孕酮宫内节育器安全等级为3级，可用于复杂移植肾功能的初始治疗，但如果之后出现移植肾功能障碍，可以继续使用（安全等级2）。宫内节育器的优点（包括失败率低、使用方便、不会与免疫抑制药物相互作用、无全身副作用），以及取出后可恢复生育能力，导致许多移植专家推荐使用宫内节育器。
宫腔镜绝育术在移植受体中的成功应用仅限于个案报告，并可在术后3个月通过宫腔镜检查确认。
肾移植患者使用紧急避孕药（EC）的报道很少；在一项研究中，118名妇女中有16%报告使用EC。具体使用的药物和紧急避孕后的怀孕率没有报道。
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专家点评
自60多年前的首例肾移植患者成功分娩出生后，数千例成功孕育案例表明，肾移植后可以实现安全妊娠，对母亲、婴儿或移植肾均不产生严重的负面影响。
肾移植后一年内生育能力即可以得到恢复，但相对早产和低体重的发生率较高，先兆子痫的风险也更高。关于肾移植女性孕期使用免疫抑制剂，一般认为泼尼松、硫唑嘌呤和钙神经抑制剂是安全的，而霉酚酸和霉酚酸（霉酚酸产品）是禁用，母乳喂养总体安全。相对来说，准爸爸使用免疫抑制剂对子女的危害性较小。
如果不希望孕育生命，也需要采用适合的避孕方案，避免意外怀孕的发生。
总体来说，肾移植患者成为父母仍存在一点的风险，需要严谨的计划、充分了解风险、并合理管理免疫抑制剂的使用。做好充分的准备，迎接新生命的到来吧~
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专家简介
余晨教授
同济大学附属同济医院肾脏科主任，主任医师，博士生（后）导师
·美国布朗大学博士后
·上海市浦江人才
·上海市医师协会“仁心医者-杰出专科医师奖”
·上海市医师学会肾脏分会“德医双馨奖”
·中国康复医学会肾脏专业委员会副主任委员
·上海市康复医学会肾脏专业委员会主任委员
·上海市医师协会肾脏医师分会副会长
·中国医师协会肾脏内科分会委员
·中国生理学会肾脏专业委员会委员
·中国医师协会康复学会肾脏专委会委员
·上海市医学会肾脏专业委员会委员
·上海市血液透析质量控制中心专家委员会委员
·上海市肾病临床质量控制中心专家委员会委员
·主要研究方向：危重病症的血液净化治疗以及肾脏纤维化的基础研究。主持国家自然科学基金4项，以及省部级课题10余项，发表中英文论文100余篇，包括肾脏专业顶级杂志JASN等。
参考文献：
Christina L. Klein, Michelle A. Josephson. Post-Transplant Pregnancy and Contraception.[J] CJASN 2021, CJN.14100820; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.14100820.
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