乳酸的生成与代谢
正常氧合时，线粒体产生三磷酸腺苷（ATP）进行有氧代谢。此时葡萄糖通过糖酵解转化为丙酮酸，以乙酰辅酶A为中间产物，进入Krebs（柠檬酸）循环，在氧化磷酸化过程中产生大部分ATP。如果氧气不足，这些丙酮酸则被乳酸脱氢酶催化产生乳酸。
所有细胞都会不同程度地产生乳酸：肌肉（25%）、皮肤（25%）、大脑（20%）、肠道（10%）和红细胞（20%）。缺乏线粒体的成熟红细胞通过糖酵解酶合成ATP的过程生成乳酸。PaO2较低时，血红蛋白-去氧血红蛋白的构象变化使糖酵解复合物脱离，激活磷酸果糖激酶，并加速ATP生成。ATP 通过嘌呤能受体刺激血管，增加组织血流。乳酸作为大脑信号分子，与神经元活动、代谢、底物利用率和血流相关，还可能与短期记忆及恐慌症有关。
体内乳酸大多由骨骼肌产生。乳酸从组织进入循环，在肝脏（60%）和肾脏（30%）中通过糖异生的方式变回葡萄糖，再次供各器官进行糖酵解（图1）。经肾脏滤过的乳酸大多被重吸收，仅一小部分随尿液流失。这一过程被称为Cori循环。
图1 Cori循环的要素。在骨骼肌中，通过糖酵解由丙酮酸生成乳酸，再在肝脏以ATP依赖的方式转化为葡萄糖。25%~30%的乳酸经由肾脏代谢，其他小部分乳酸由其他器官代谢或随尿液流失
乳酸根(Lactate)与乳酸(Lactic Acid)
由于缺乏对临床生化基础的理解，Lactate与Lactic Acid两个概念经常混用。Lactate常指[lactate]-（乳酸根），是丙酮酸转化成的弱碱，可以结合ATP水解成ADP时产生的质子。需要时，糖酵解的反应速度比Krebs循环与氧化磷酸化快几个数量级。当过量的氢离子不能被有氧代谢所利用或被碳酸氢根、乳酸根和其他缓冲系统中和时，就会形成酸中毒。因此，高乳酸血症主要是细胞酸中毒的结果，而不是酸中毒的直接原因。当动脉血pH低于正常范围，并伴有高乳酸血症时，通常称为乳酸酸中毒。使用脓毒症相关或药物相关性乳酸酸中毒等术语则更为合适。
乳酸升高的临床原因
成人平均每天产生15~25mEq/kg的乳酸，血清浓度为0.5~1.5mmol/L。通常认为危重症患者的乳酸＜2mmol/L为正常。乳酸值正常时，中心静脉和动脉血样本测值相近，外周静脉血也可采用；但在高乳酸血症时，前二者的相关性不佳。生成增加，利用减少或二者兼有，都会使乳酸积累。因此许多不涉及组织缺氧的情况也会导致乳酸升高。使用含有28mmol/L乳酸的乳酸林格液不会导致血清乳酸升高。一项双盲研究显示，输注30ml/kg的乳酸林格液或生理盐水后，血清乳酸值没有显著差别。
乳酸酸中毒分为两类，A型由组织缺氧或全身灌注不足引起，B型则由其他因素造成，并包含一些分型。其中B1型继发于潜在疾病，B2型与毒物或药物相关，B3型则与先天性代谢缺陷相关。A型和B型乳酸酸中毒也可能重合。
A型乳酸酸中毒
无氧糖酵解通常见于危重症疾病。任何全身性循环休克状态（低血容量、心源性、分布性、阻塞性）都会导致组织灌注减少，造成组织缺氧和A型乳酸酸中毒。局部低灌注也是乳酸酸中毒的常见诱因，如继发于动脉或静脉血栓形成、间隔室综合征、创伤、烧伤、坏死性软组织感染、横纹肌溶解或医源性外科阻断导致肢体或单器官缺血等。即使灌注正常，血氧含量也可能降低，导致A型乳酸酸中毒。常见原因有继发于呼吸衰竭、严重贫血或一氧化碳中毒的低氧血症等。不过只有当低氧血症相当严重时（PaO2＜35mmHg）乳酸才会升高。当乳酸生成率大于肝脏的乳酸清除率并超过肾脏排泄率（5~6mmol/L）时，所有上述这些病理生理状态均会导致高乳酸血症。
骨骼肌产生乳酸的能力最强。剧烈活动时为了供能，生理状态下的乳酸可以升高至15~20mmol/L。但这一过程比较短暂，乳酸也能被快速清除。全面强直-阵挛性癫痫发作时，骨骼肌持续收缩，乳酸极度升高，但通常会在发作停止后1~2小时内清除。任何急性肌肉僵硬障碍，包括5-羟色胺综合征、神经阻滞剂恶性综合征和恶性高热等，都会使乳酸升高。呼吸肌做功增加也会使乳酸升高。患者因低体温剧烈寒战或因激惹对抗物理约束时也会发生高乳酸血症。因能量传导武器（如电击枪等）造成抽搐，致使乳酸暂时升高则不在临床考虑范围内。
B型乳酸酸中毒
B型即无证据表明组织氧供不足时发生的乳酸酸中毒。虽然B型乳酸酸中毒比A型少见，但鉴别诊断却很广泛（图2）。肝肾功能障碍时，清除率下降可导致乳酸升高；而肝作为主要的糖异生器官，发生肝硬化或终末期肝病时乳酸升高尤为明显。许多先天性碳水化合物代谢紊乱、糖原储存或线粒体功能障碍都会因丙酮酸积聚而导致乳酸升高。这些罕见的先天性疾病一般只在儿科人群中看到。
图2 A型乳酸酸中毒是上组织氧合下降所致，表现为肠缺血和超声示心肌功能障碍。B型乳酸酸中毒则是由于器官功能障碍、代谢因素以及药物影响导致氧合的组织乳酸生成增加。在这两种类型的乳酸酸中毒以及肝硬化中，乳酸的蓄积超过肝脏将其代谢至葡萄糖的能力。
其他干扰细胞代谢级联反应的病理状态也会导致乳酸酸中毒。乙醇、甲醇和丙二醇中毒时，乙醇脱氢酶产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，促使丙酮酸转化为乳酸。维生素B1是多种参与丙酮酸利用的代谢酶（包括丙酮酸脱氢酶）必需的辅助因子，缺乏时可助长无氧代谢。氰化物中毒会在氧化磷酸化过程中使电子传递链解偶联，导致血清乳酸升高。
许多药物也与乳酸酸中毒相关。经典例子如二甲双胍，它本身很少造成乳酸酸中毒，但存在其他合并症时则不然。二甲双胍可减少肝脏糖异生，从而减少肝脏对乳酸的摄取；损害线粒体复合物1（维持ATP生成所需的质子梯度）增加糖酵解，从而促进乳酸生成；大剂量二甲双胍会减少肝脏对乳酸的摄取，而增加肠道和其他器官乳酸的产生。一项对37000名ICU患者的研究显示，当乳酸值为5~10mmol/L时，二甲双胍使用者（35%）的死亡率低于非使用者（43%）。糖尿病与乳酸酸中毒的相关性不受二甲双胍影响。抗生素利奈唑胺以及多种用于治疗HIV感染的核苷逆转录酶抑制剂都具有线粒体毒性。任何导致肝肾损伤或交感过度兴奋的药物过量都可能发生乳酸酸中毒。肿瘤细胞无氧代谢增加，也可能导致乳酸酸中毒。
β2受体激动可以改变血浆乳酸浓度。脓毒性休克时使用肾上腺素会增加乳酸/丙酮酸的比值，并减少内脏血流。在有氧条件下给健康志愿者注射肾上腺素可增加乳酸，这可能是肾上腺素对碳水化合物代谢的直接影响，这被称为有氧糖酵解。一项早期研究表明，注射去甲肾上腺素会使乳酸在正常范围内小幅增加，而多巴酚丁胺不影响乳酸浓度。脓毒症时，肾上腺素剂量增加导致乳酸呈线性增加，而多巴酚丁胺则会使之下降。治疗哮喘的吸入性β受体激动剂可引起高乳酸血症，有时甚至超过4mmol/L。
麻醉科医师还需要了解丙泊酚对乳酸代谢的影响。大量病例报告显示，大剂量或长时间输注丙泊酚可导致丙泊酚输注综合征，并伴随高乳酸血症。但一项对不同麻醉方法下进行8h脊柱手术的研究显示，使用丙泊酚的全凭静脉麻醉不升高血清乳酸，而七氟烷则使之升高7%。
D-乳酸是L-乳酸的立体异构体，由某些肠道细菌通过丙酮醛途径在奶酪或大量未消化的碳水化合物中产生。D-乳酸酸中毒较为特殊，可发生于短肠综合征患者。将D-乳酸作为肠缺血指标的研究仍无定论。糖尿病患者的尿液中D-乳酸水平升高，连同微量蛋白尿，或可作为肾病的早期指标。常规乳酸检验不会区分D-乳酸，但对于短肠综合征与不明原因阴离子间隙代谢性酸中毒的患者则应加以鉴别。
脓毒症
脓毒症与A型和B型乳酸酸中毒都相关。由于宿主对感染的反应失调，脓毒症与脓毒性休克会导致大循环、微循环和细胞水平的紊乱。即使经过充分的液体复苏，乳酸仍会通过多种机制升高。血流动力学正常或得到纠正后，毛细血管内皮损伤也可能影响红细胞释放氧气。动物研究表明，低PaO2时，乳酸影响红细胞ATP的产生和释放。
脓毒症低血压常由心功能障碍引起。体育运动的研究可以为认识脓毒症心肌代谢提供启发。运动时，心肌对葡萄糖和乳酸的氧化增加；对葡萄糖摄取在轻度/中度运动时增加，高强度时则下降。这些发现表明诸如乳酸的底物也可能有助于心脏能量代谢。
脓毒症与危重病时，内源性儿茶酚胺释放与外源性输注会使患者处于肾上腺素能状态，糖酵解随之增加。实验性内毒素休克中，β2激动可以增加乳酸生成，且与内源性肾上腺素升高相关，这说明高乳酸血症可能是一种适应性机制。脓毒症时，由于酶（包括丙酮酸脱氢酶）和线粒体功能障碍，即使细胞氧供充分也无法利用。严重酸血症时，不仅肾肝灌注受限，糖异生能力也大幅下降。对病情稳定的脓毒症患者输注乳酸时，发生高乳酸血症的患者比不发生者的乳酸清除率低，这意味着乳酸升高继发于利用缺陷。
治疗指导
患者最初出现乳酸升高时，就应当悉心诊断，并针对病因进行治疗。乳酸测定有三个目的：诊断严重脓毒症，启动目标导向性治疗，建立参考基线以评估疗效。对于A型乳酸酸中毒，应注重恢复局部或全身组织灌注，首要原则为容量复苏，使用血管活性药物进行循环支持，以及控制原发因素。若诊断不明确，可以假定存在组织低灌注直到找到其他证据。对于B型乳酸酸中毒，通常需要停用诱发药物或纠正原发代谢障碍，但要确定源头往往很难。
传统研究认为乳酸升高预示着不良结局和死亡率的升高。目前对于乳酸的应用着重于对脓毒症的早期识别与治疗。2016年拯救脓毒症运动1h集束化治疗要点就包括初始乳酸监测，若＞2mmol/L则在2~4h内复测，若出现低血压或乳酸≥4mmol/L，则快速输注晶体液30ml/kg（2018版延续了该建议）。多个随机对照试验显示早期乳酸靶向治疗能够显著降低死亡率。
进行最初的液体复苏后，应当审慎评估患者的容量状态以避免超负荷。在5L液体复苏后，每多输注1L死亡率升高2.3%。若清除失败，我们应当拓宽视野，再次进行鉴别诊断，找到乳酸升高的隐匿原因。
利用乳酸指导治疗
组织灌注会在氧供与氧耗间达到平衡。过去认为混合静脉氧饱和度（肺动脉血）与乳酸值存在反向关系。最初的目标导向治疗支持者重视中心静脉血的混合静脉氧饱和度，并将此作为脓毒症复苏的终点。但有研究显示当患者处于脓毒性休克、中心静脉氧饱和度≤65%，但肝肾功能正常时，中心静脉血的乳酸与混合静脉氧饱和度的相关性并不好。还有研究发现，79%的患者在复苏的前6h中，当中心静脉的混合静脉血氧饱和度≥70%，该氧饱和度与乳酸清除率没有关联。使用外周灌注靶向复苏与乳酸靶向相比，死亡率没有差别。心源性休克时，乳酸/丙酮酸比值较高；但病情稳定时，乳酸/丙酮酸比值仅略微升高，这表明该比值并不优于乳酸水平。在使用儿茶酚胺治疗的脓毒性休克患者中，乳酸/丙酮酸比值升高的高乳酸血症与多系统器官衰竭和死亡的预后更相关。
乳酸清除率是多中心研究预测死亡率的重要指标。经过乳酸靶向液体复苏，达到乳酸清除目标的脓毒症患者死亡率为19%，而未达到的则为60%。另一项研究中，实验组目标为治疗2h后乳酸降低大于等于20%，对照组则对收治后乳酸值设盲；结果显示乳酸组死亡率更低，尽管该组输液量和血管扩张药用量更多（但无显著差别）。
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