毕沅早年丧父，家境贫寒，由母亲张藻抚养成人。张藻不是普通人，她是顺治、康熙年间“西泠诗社”中的女诗人。毕沅自幼受母亲的熏陶，学业进步很快。
乾隆十八年（1853年），二十四岁的毕沅考中举人，但接下来的两次会试他都落榜了，为了维持生计，他参加了“大挑”（挑选举人中优秀者为官），谋得了一个内阁中书的职位。不久，他又被调到军机处担任军机章京。
在军机处工作的毕沅始终没有忘记母亲的教诲，他工作之余始终坚持读书，时刻在为下一次的会试做准备。在军机处任职的时候，毕沅与同事诸重光、童凤三等人都是举人身份。为了有个更好的前程，他们三人都参加了乾隆二十五年的礼部会试，三人都幸运地榜上有名。在殿试的前一夜，三人本应一同值班，但是诸、童二人提前离开，并笑着对毕沅说：“今晚这班由秋帆兄（毕沅字秋帆）代劳了！”毕沅问其故，二人说：“殿试着重书法，我俩书法好，回去准备一下。”毕沅听罢也没多计较。
傍晚值班时，接到陕甘总督黄廷桂一份有关新疆屯田的奏折，毕沅闲坐无事，便饶有兴致地将这篇奏折反复看了几遍，其内容已是烂熟于心。第二天参加殿试。当时新疆初定，乾隆皇帝准备在那里搞屯田，于是亲自出了与新疆屯田有关的"策问"题。对此，一般士子半天摸不着边，可毕沅因心中有底，答得特别顺手，写得格外详实得体，很得主考官们的好评，只因书法稍差，初拟名次时，仅排在第四位。乾隆皇帝阅读前十名卷纸时，发现前三名的卷子都不太满意，读到第四名毕沅的卷子时，觉得颇对胃口，大加赞赏，便亲自改为第一甲第一名，而书法颇佳诸重光却屈居第二位。
这之后，毕沅的仕宦之路也变得颇为畅达。夺魁后从翰林院修撰一路攀升，官至督抚。在他任陕西巡抚时，他的幕僚大半有断袖之癖（清代官场禁官员嫖娼而不禁狎优伶，据说毕沅也曾有此好）。这些男宠们仗着主人的权力，恃宠而骄，为所欲为，连毕沅也懊恼不已。一天，毕沅招集幕僚们饮酒玩乐，席间突然说：“快传中军参将，要鸟枪兵、弓箭手各五百名进署侍候。”众人不解，忙问缘由，毕沅说：“衙署中有兔子，俱打出去！”在座的幕僚哄堂大笑。因为男色有“兔儿爷”的别号，大家都知道毕大人的话里所指。此后，抚衙里的狎优之风才有所收敛。
毕沅官宦半生，历任陕西巡抚、河南巡抚、湖广总督等职，在政绩上可圈可点。尤其是抚陕多年，通过发展水利建设、兴建“西安碑林”等举措大大促进了陕西的经济和文化事业的发展。值得一提的是，毕沅从政之余，笔耕不辍，著作颇丰。他积二十余年之力编撰的《续资治通鉴》堪称史学一大成就，梁启超曾赞叹说：“有毕《鉴》，则各家续《鉴》皆可废也。”评价不可谓不高！
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