2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。免疫疗法为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展；
部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈，大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。
然而免疫疗法的有效率仅有20%—30%，让更多患者可以从免疫疗法中获益成了重要课题。
最近发表在国际顶级期刊《Science》杂志上一项新研究就为我们找到了一个可以提高PD-1治疗疗效的方法：粪便微生物群移植（FMT）。
《Science》发表的一项研究揭示了肠菌与免疫治疗之间的关系。研究纳入了249名患有肺癌、肾癌等癌症的患者，其中有60名患者因为各种感染或者常规治疗接受了抗生素治疗。研究观察发现，当患者使用过抗生素后（抗生素可杀死肠菌），抗PD-1免疫疗法的效果变得很差，患者癌症复发的概率更大，存活时间也更短。
研究人员进一步分析患者免疫疗法“响应者”和“不响应者”肠道细菌之间的差异，结果发现，在响应者中，一种被称作“嗜粘蛋白-艾克曼菌”（简称Akk菌），起着不小的作用，能够极大地影响免疫治疗的效果。
为了进一步验证结论，他们通过粪便移植的方法，把“响应者”和“不响应者”的患者的菌群分别移植给用抗生素处理过的小鼠。
不出所料，只有对免疫疗法有响应的患者的菌群恢复了小鼠对免疫疗法的应答，即原来对免疫疗法无效的患者经肠菌移植后，再使用免疫药物起效了。
综上可知，“嗜粘蛋白-艾克曼菌”（简称Akk菌）能够极大地影响免疫治疗的效果。通过肠菌移植（FMT）调节恢复患者肠道菌群，可辅助患者增强免疫疗法的疗效。
移植了不同肠道微生物的小鼠，对肿瘤免疫疗法的反应不同。从以上的试验及结果报告来看，通过肠菌移植进行改善肠道菌群，确实可以提高免疫治疗的效果。
那么，为什么肠菌可以影响免疫疗法效果呢？
1.特定菌群可以辅助免疫药物发挥作用
肠菌移植可以有效改善癌症患者肠道菌群，其中一些已证明与抗PD-1应答相关的菌群可以辅助免疫药物发挥作用；
肠菌移植可以通过调节机体免疫能力，来调节免疫抗癌能力，如增强CD8+T细胞的活化；通过调节相关免疫活性因子，如TNF-α、IL-8等，进而降低免疫炎症，提高患者生存质量。关于肠菌移植对癌症治疗的影响，从2013年美国的研究人员就发现至今，《Science》、《Cell》、《Nature》等权威杂志已经针对肠菌移植在多个领域的治疗进行了重点报道；截至目前，除了上述的肺癌和肾癌研究，其他团队在肠癌和黑色素瘤等癌症肿也发现肠菌移植可以影响到癌症的免疫治疗效果。患者体内若出现菌群紊乱，如具核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、大肠杆菌等多种细菌的表达异常，这些菌类会通过抑制机体免疫、促进炎症发生、DNA损伤等方式推动结直肠癌的发生；《科学》杂志发表的一篇论文进一步阐释了场均与免疫治疗的来自VIB-UGent炎症研究中心和根特大学的研究发现，Zeb2蛋白的异常表达会影响肠壁或“上皮细胞”的完整性，使得细菌可以通过并引起炎症，从而导致癌症进展。另有研究显示，特定肠菌可使抗肿瘤免疫细胞明显增加，增强机体抗癌能力，肠菌组成甚至可以用来预测免疫治疗的效果。此外，通过调节特异性免疫细胞的活性，我们也可以抑制癌症的发展。总之，这些发现证明了复杂的免疫和肠菌的相互作用对结直肠癌的发展有很大的影响。
2021年2月4日，美国国立癌症研究所 (NCI) 和匹兹堡大学希尔曼癌症中心的研究人员发表最新研究表明：
一些最初对免疫检查点抑制剂治疗无效的晚期黑色素瘤患者，在接受对该药物有反应的患者的粪菌移植 (FMT) 后，确实对该药物产生反应。
相关研究已发表在国际顶级学术期刊 《Science》上。如图。
这项临床试验在癌症患者身上证明了，改变肠道微生物组成可以提高免疫治疗反应。这些数据将为肠道微生物组作为癌症治疗靶点的概念提供新的证据。
肠道菌群，家族庞大，同样管的事情也不少，除了上述提到的可以增敏癌症免疫治疗之外，还要更多功能值得探索。
1、让PD-1 “ 无效 ” 变 “ 有效 ”
美国匹兹堡大学希尔曼癌症中心和美国国家癌症研究所研究人员联合在世界顶级期刊《Science 》发文证明了研究显示，本来对免疫治疗无效的患者在接受健康人群粪便菌群移植后，展现了很好的治疗效果，肿瘤患者显示肿瘤减少或疾病稳定持续了超过一年。
越来越多的研究发现，肠菌移植可以通过影响药物的吸收与代谢产生调节因子，进而影响药物的毒副作用及治疗效果：研究发现，肠道菌群可能通过酶的生物转化等方式，对一些化疗药物的活性有正向或负向的调节，从而改变化疗药物作用。肠道菌群可应用于改善由化疗药物引起的肠道菌群失调与血液系统毒副作用（如贫血、粒细胞缺乏等）。肠道菌群让化疗不再是“无用功”，更能把病人从化疗的严重副作用中解救出来！真正地为患者找到了希望！2020年10月30日，《Science》杂志发表的一项研究发现，肠道微生物具有提供防止辐射损伤的保护的作用。通过研究论证，最终研究发现，试验中的“携带特殊菌群的精英”小鼠，在高剂量辐射环境下的存活率约为75%，而且疾病的严重程度较轻，而对照组的存活率只有20%。
基于这些结果，研究人员推测肠道菌群可能具有辐射防护的作用，并且强调了肠道微生物群是作为宿主防御辐射的主调节器的关键作用，能够保护造血系统和胃肠系统。
这项研究最终表明，肠道菌群及其代谢产物可以促进造血发生以及肠道损伤修复，从而帮助机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。
我们看到，肠道菌群在肿瘤精准医疗中大显神威，肠道菌群与免疫治疗强强联手，诞生一个崭新的肿瘤治疗方法——肿瘤肠道菌群免疫疗法，将癌症这把锋利的镰刀在死神的手中夺下，为更多生命带来希望！我们期待肠道微生物成为新药新疗法的研发契机，为肿瘤精准医疗的发展提供更多助力。[1] Phase III IMpower150 Study Showed Genentech’s TECENTRIQ (Atezolizumab) and Avastin (Bevacizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel Helped People With Advanced Lung Cancer Live Longer Compared to Avastin PlusCarboplatin and Paclitaxel.[2] 张宝忠, 赵晶晶, 章文成, 等.肠道菌群与肿瘤免疫治疗关系的研究进展 [J] . 国际生物医学工程杂志,2020,43 (02): 161-165.[3] 黄叶梅,曾惠清,陈小蓉,陈享星,王洺辉,余慧莲,黄秋芬.肠道微生态和肠菌移植与呼吸系统疾病的研究进展[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(10):866-869.[4] Merchant N, Nagaraju GP, Rajitha B, et al. Matrix metalloproteinases: their functional role in lung cancer. Carcinogenesis, 2017, 38(8): 766‐780.[5] 滕俊,赵艳芬,姜云宁,王琦,张永生.肠道菌群与肺癌的相关性[J].中国肺癌杂志,2020,23(10):909-915.[6] https://science.sciencemag.org/content/371/6529/595.full[7] Karolina Slowicka et al. Zeb2 drives invasive and microbiota-dependent colon carcinoma, Nature Cancer (2020). DOI: 10.1038/s43018-020-0070-2.[8] 韩雨轩,傅枭男,丁社教,朱聪,丁先锋.肠道菌群与肿瘤的防治[J].医学与哲学(B),2015,36(06):56-58+77.[9] 石汉平.肠道菌群在肿瘤治疗中的作用[J].中国医学前沿杂志(电子版),2016,8(07):41-44.[10] Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 359, 97-103 (2018).[11]Yano JM,Yu K,DonaldsonGP, et al.Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosyntness [J]. Cell, 2015,161(2): 264-276.[12]LehouritisP,CumminsJ,Stanton M, et alLocal bacteria af fect the efficacy of chemotherapeutic drugsJ]. Sci Rep, 2015,5:14554.[13]QinJ，LiR,RaesJ，et al.Ahumangutmicrobial gene cata logue establishedby metagenomic sequencingLJ Nature;2010，464(7285):59-65.[14]https://science.sciencemag.org/content/370/6516/eaay9097.full
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