2018年，抗癌神药PD-1因疗效显著且持久火遍全网，部分患者已经存活5年，甚至10年之久。
由于其单药使用有效率低，因此很多患者在使用前都会进行PD-L1、TMB等基因检测，提前预判药物疗效指导下一步治疗方案选择。
然而预测指标提示可以用PD-1药物的前提下，仍有部分患者治疗无效，有没有好办法可以治疗这些患者？
最近杂志上一项新研究为我们找到了方法：肠道菌群移植（FMT），可以让PD-1治疗“无效变有效”，为更多癌症患者带来生存希望。
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美国报道：肠道菌群移植恢复PD1疗效案例
2021年2月5日，美国匹兹堡大学希尔曼癌症中心和美国国家癌症研究所联合在《Science 》发文[1]报道一例典型案例：PD-1无效患者经肠道菌群移植后，再次使用PD-1治疗，腿部病灶完全消失。
这是一名晚期黑色素瘤患者，腿部有大量转移灶，导致无法行走，经多种治疗后肿瘤无法有效控制；
后期尝试免疫治疗后仍无效，绝望之余，听说肠道菌群移植可以“恢复”免疫治疗效果，于是抱着试一试的态度参加了“肠道菌群移植”试验；
肠道菌群移植前72小时口服抗生素进行肠道准备，3天后进行肠镜检查（方案第0天）和进行肠道菌群移植后再进行抗PD-1治疗；
进行6个周期联合治疗，周期为：给予PD-1药物（标准剂量的纳武利尤单抗，简称“O药”）和维持肠道菌群移植，每14天一次，直到第90天，期间随时跟进PET-CT检查。
结果却令人意外又惊喜，患者在经肠道菌群移植后的第67天出现了新发的转移灶（左腿），但是在治疗的第111天左腿病灶开始减少，治疗后第201天腿部病灶几乎完全消失。
02
以色列报道：肠道菌群移植恢复PD-1疗效案例
2020年12月，以色列团队在《科学》杂志上报道临床试验[2]招募了10名PD-1单抗免疫治疗无效的转移性黑色素瘤患者辅助验证了肠道菌群移植的有效性。
在经过抗生素破坏患者自身肠道菌群3天之后，临床医生给患者进行肠道菌群移植，随后注射纳武单抗（O药），之后每两周进行肠道菌群移植和O药的联合治疗，直到90天为止。
结果显示，共有3名患者对O药免疫治疗产生积极反应，其中1名患者为完全缓解，2名患者为部分缓解，3名患者无进展生存期均超过6个月。
令人惊喜的是，有2名患者的肿瘤在经历最初的变大之后，很快开始出现肉眼可见的萎缩。
PET-CT影像图
03
肠道菌群移植可重塑肠道微生态
肠道菌群移植，也称粪便移植或粪菌移植。
主要是通过采集健康者的粪便，经多个环节处理后的健康菌群输注到患者肠道内，让健康菌重新“掌握局势”，恢复被破坏的肠道微生态。
健康的肠道微生态更利于免疫治疗发挥疗效，更棒的是，肠道菌群还有利于缓解放、化疗及免疫治疗造成的肠道炎症等副作用。
并且肠道菌群移植操作简单，没有风险，大众认可度极高，目前已经有多国研究证实肠菌移植可有效增加免疫治疗疗效。
04
肠道菌群移植如何让PD1“无效变有效”
癌症患者在治疗过程中，如放化疗或多种药物的治疗后，常常会出现肠道菌群失调，从而因肠菌多样性下降或有害菌增多出现免疫疗效不佳。
那么，为什么肠道菌群移植能使PD-1无效变有效呢？科学家发现肠道菌群是影响PD-1疗效的关键因素之一。
那么肠道菌群移植究竟是如何发挥作用的？研究人员进一步分析了肠道菌群的作用机制：
1.肠道菌群移植改变了癌症患者的肠道菌群种类及多样性，从而改善了肠道微环境，让有益菌更有利于PD-1免疫治疗[3]；
2.肠道菌群移植可以重建肠道微生态，通过影响杯状细胞分泌黏液和加强内皮细胞之间的紧密连接来影响免疫防御的第一道防线可以恢复患者原来受损的肠道免疫屏障；
3.健康的肠道菌群产生的代谢产物，如短链脂肪酸、多糖、吲哚等，通过肠道菌群移植，大量代谢产物进入到人体当中，可以有效激活人体的免疫细胞[4]。
4.PD-1帮助肠菌进入肿瘤内部协同抗癌：PD-1治疗引起的炎症反应为肠道细菌进入肿瘤内创造了可能性；进入肿瘤内肠道菌群能够启动或增强抗癌免疫反应。
众所周知，PD-1的主要抗癌原理是阻断癌细胞对免疫细胞的抑制通路，重新恢复免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
通过肠道菌群移植，为患者建立健康的肠道微生态，不仅可以帮助免疫细胞活性更强，还可以刺激更多免疫细胞的新生，共同参与抗癌。
05
肠道菌群移植或成为辅助肿瘤治疗全新手段
我们看到，肠道菌群移植与免疫治疗的强强联手，为更多患者带来了生的希望。
更令人欣喜的是，肠道菌群移植除了可以使PD-1无效变有效，还可以提高放疗、化疗治疗有效率，降低治疗副作用的治疗效果，是癌症辅助治疗的全新手段。
肠道菌群移植可以用于以下多种情况的辅助治疗：
PD-1/PD-L1/CTLA4免疫药物治疗无效的患者；
PD-1/PD-L1/CTLA4免疫药物治疗效果不佳的患者；
化疗效果不佳的患者；
化疗副作用大无法耐受的患者；
放疗副作用大无法耐受的患者；
严重腹泻、便秘、肠道功能紊乱的患者；
严重营养不良或营养吸收障碍的患者。
当然，肠道菌群移植也会有禁忌症，如伴有严重免疫性疾病或肿瘤终末期患者不能接受治疗，因此患者治疗前一定要做全面评估进行判断。
2019年，国家《生物医学新技术临床应用管理条例》将肠道菌群移植列为中低风险生物医学新技术批准其进入临床使用。
目前肠道菌群移植已经广泛应用于临床治疗各类疾病。
参考文献：
[1] Baruch E N , Youngster I , Ben-Betzalel G , et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients[J]. Science, 371.
[2]Davar D, Dzutsev AK et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi: 10.1126/science.abf3363. PMID: 33542131.
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