孤儿药政策的探讨和机会

“孤儿药”又称为罕见药，指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。

为保障罕见病患者享有平等的权益，改善企业研发罕见病产品的市场环境，美国、欧盟、日本、中国等国家均出台了多项激励政策，以鼓励孤儿药的研发。

OOPD：Office of Orphan Products Development，孤儿产品开发办公室

充分利用孤儿药的激励政策，采取合理的申报策略，可实现产品生命周期管理的收益最大化。

Alexion研发的Soliris®（活性成分：Eculizumab）采取4个适应症轮动的申报策略，先申报首个适应症的孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD），获得FDA在临床期间的指导，为上市获批提供保障，并利用优先审评通道快速上市，获得7年的孤儿药市场保护期（Orphan Drug Exclusivity, ODE）；再轮动开发第二、第三、第四个适应症，每个适应症均先申请ODD，再申报上市，并且后续的适应症均在前一个适应症的ODE内获批。

▽ Soliris的全球研发申报策略

PNH:阵发性睡眠性血红蛋白尿症；aHUS:非典型溶血尿毒综合症；gMG:重症肌无力；NMOSD:抗水通道带白-4抗体阳性的视神经脊髓炎

在ODE和核心专利的双重保护下，Soliris®在美国市场上的垄断长达19年。同样的申报策略也在欧洲、日本等国家实施。

虽然适应症均为罕见病，但由于Soliris定价高昂，在美国境内销售额可达400,000美元/年，自2007年首次上市后至2020年为研发公司Alexion带来了超过150亿美元的销售额。随着Soliris的适应症和全球获批国家不断拓展，预期销售额将继续增长。直至2014年，Soliris都是Alexion公司的唯一产品，使得Alexion积攒足够资本继续丰富其他产品管线。

各国的孤儿药激励政策已吸引越来越多的企业投身到孤儿药的研发中。

从2008年到2017年，OOPD新的孤儿药认定申请数量从185个/年增加到了527个/年，增长了185％。在2018-2020连续三年FDA批准的创新药中，获得孤儿药认定的新药所占的比例分别为58%、44%、58%，2020年FDA批准的53个新药中，获得孤儿药认定的抗肿瘤新药比例高达85%。

孤儿药资格认定申请并非百分百获批。

根据美国政府问责办公室（Government Accountability Office, GAO）的审查报告，2017年10-12月OOPD受理了148份孤儿药申请，其中87份通过，57份pending，4份被拒，成功率仅58.8%。61份未通过申请的主要原因如下：

1、提供的支持性证据不足

为了将一种药物认定为孤儿药，需要提交足够的信息，以建立预期该药物在罕见疾病中有效的可信基础。该药物在治疗、预防或诊断罕见病方面的临床数据最能支持其科学原理；在缺乏人类数据的情况下，在人类疾病相关动物模型中的临床前数据可能适用于支持孤儿药认定的申请。在两者均缺失的情况下，OOPD 可能会考虑替代数据的组合，包括疾病的发病机制、对药物作用机制的明确描述和支持的体外数据。而由于罕见病的罕见，其发病机制、药物作用机制及动物模型的选择等方面常常缺乏先验经验，申办方为其提供有效性证据的难度，通常大于常见病用药。

2、患病人群数量估计有误，简单地记录患病率或发病率

申请人应尽力寻找涉及美国人口的最新流行数据，且不能对多种患病率或发病率进行平均，而是使用可用的最高发病率，必须提供实际人群估计数字，作为疾病或病症的最终人群估计，并务必纳入用于推导人群估计值的所有计算和参考文献。国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）遗传疾病和罕见疾病信息中心（Genetic and Rare Diseases Information Center，GARD）提供了一份罕见疾病清单。然而，该清单的目的是普及罕见疾病的一般信息，其本身并不提供支持孤儿药指定请求的当前流行信息。OOPD 不接受将一种疾病在网站上列为罕见疾病作为流行率 <200,000 的证据的事实。

3、临床优效性证据不足

对于改良型药物，若其含有的活性物质或主要分子结构特征与既往已批准药物相同，并且拟定治疗罕见病（或适应症）也相同，提出孤儿药资格认定申请时，需提供充分的临床优效性证据。这种临床优效性的合理假设可能是基于与之前批准的相同药物相比，具有更高的有效性、安全性或对患者治疗的重要贡献（MC-to-PC）。需要注意的一点，FDA 不会将治疗成本（FDA 无权对药物定价）和治疗依从性（显着改善的依从性应该通过更高的安全性或有效性的措施来反应）作为考虑 MC-to-PC 的因素。

综上所述，各国对孤儿药的激励政策为研发团队提供了诱人的条件。在研发早期申请孤儿药资格认定，申请人可在整个研发期间获得监管机构的指导，享受快速审评通道上市，并享受一定的市场保护期。充分利用这些政策优势，制定合理的申报策略，不仅可缩短产品研发周期，节约研发成本，还能利用ODE和专利对竞争对手形成坚实的保护壁垒，延长产品的生命周期，使产品效益最大化。孤儿药资格认定申请的成功取决于科学合理的有效性/优效性证据，以及准确、严谨的患病人群数量估计。

药明康德法规事务团队在孤儿药的生命周期管理和申报策略上具有丰富的经验，已帮助客户成功申报多个孤儿药资格认定申请。法规事务团队依托于WIND一体化服务平台，不仅可为客户提供专业、高效的IND申报服务，实现在研发报告完成当天递交注册申请，还能为孤儿药的生命周期管理提供全方位的策略分析，把控研究药物模型的科学性和数据的完整性，挖掘改良型新药的临床优效性证据，科学评估罕见病患者数量，并提供优质的资料撰写和申报递交服务，最终帮助客户顺利获得孤儿药资格认定。让“罕见病”不“罕治”，才是未来应有的样子。

参考文献：

[1] 罕见病政策国际经验及对我国的启示.中国卫生政策研究2018年11月第11卷第11期.

[2]Caetano R, Cordeiro Dias Villela Correa M, Villardi P, Almeida Rodrigues PH, Garcia Serpa Osorio-de-Castro C (2021) Dynamics of patents, orphan drug designation, licensing, and revenues from drugs for rare diseases: The market expansion of eculizumab. PLoS ONE 16(3):e0247853.

[3] FDA CDER. Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2018, January 2019. https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018.

[4] FDA CDER. Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2019, January 2020. https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2019.

[5] FDA CDER. Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2020, January 2021. https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2020.

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