2021年诺贝尔奖聚焦热敏通道，对中医阐释寒热理论有何启示？

来源｜中国中医药报

文｜北京中医药大学杨桢

·寒热理论贯穿于中医的理法方药全过程。大量科学家聚焦寒热和压力研究，一直不能取得突破。今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者在这些领域取得的突破，填补了这个空白。

·瞬时受体电位（TRP）离子通道带来的新认知全面、系统、深入地揭示了辛味中药在分子层面上的药效基础，推动中医药科学研究中动物证候模型的改进和提高。

·中医寒热理论和方药涉及非常丰富的内容，热敏通道和力敏通道的发现为深入理解相关问题打开了一扇窗户。

每年诺贝尔奖评选后，都会掀起一番热烈的讨论，引发人们探索科学的好奇心。今年诺贝尔生理学或医学授予热敏通道TRPV1和力敏通道Piezo的突破性发现，让中医研究者对于“寒热”产生进一步思考，寒、热和机械力究竟是如何触发神经冲动，使我们产生温觉和触觉的。

寒热概念是中医理论体系中的核心概念之一，用来说明人体的生理功能、病理变化，用来确立治疗大法，还用来界定中药的性能，成为组方的重要准则。总之，寒热理论贯穿于中医的理法方药全过程。

传统中医对寒热的认识从《黄帝内经》时代就开始了。《素问·至真要大论》曰：“寒者热之，热者寒之，温者清之，清者温之。”“寒者热之，热者寒之”是针对寒热证候的最重要的治法，是中医理论中一条不证自明的公理。为什么有些腹痛喜温喜按，另外一些病发热拒按？大量科学家聚焦寒热和压力研究，一直不能取得突破。隔着这些谜团，就无法与现代对话，而现代医学在这些显而易见的区域留下无法言说的巨大空白。

中医从个人感知和体悟对疾病和药物进行描述，疾病分类有寒热之分，药物有寒热之分，食物也分寒热。《神农本草经》和历代本草为我们展示了大量芳香辛辣药物，如生姜、葱、芫荽、丁香、菊花、吴茱萸、肉桂、当归、川芎、薄荷等等，还有白花蛇、蜈蚣、全蝎等毒虫药。这些药物在今天仍被大规模使用，每年消耗成百上千吨。可是，它们的药效的分子靶点是未知的。

另一方面，中医治法的原理也未得到充分的研究。例如，针灸是如何止痛的？按摩是如何治病的？它们的临床实践如此普遍，但是这些有效治法在分子层面的原理是未知的。这会激起研究者的好奇心，今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者在这些领域取得的突破，填补了这个空白。

图源：诺贝尔官网

热敏通道TRPV1-4

发现

中药中的胡椒、花椒、生姜、大蒜、肉桂、薄荷、菊花、白芥子（芥末）等既是寒热特性突出的中药，也都是著名的刺激性调味品。最具刺激的调味品莫过于辣椒，热敏通道的发现即始于辣椒。

20世纪50年代，N·杨克索（N·JANCSÓ）提出了辣椒素参与了激活感知痛觉的神经元的活动。1997年，加州大学旧金山分校生理系的教授大卫·朱利叶斯及其同事终于找到了辣椒素的作用靶点。

如果用辣椒素这类刺激性物质刺激局部皮肤，相应节段的背根神经节中就会出现大量的信使核糖核酸和其编码的蛋白质，由它们来传递辣椒的那种疼痛感。把这些信使核糖核酸沉淀出来，使用互补DNA技术获得DNA。为明确该段DNA功能，将其编码的蛋白表达到不含这种蛋白的细胞上，以此细胞系为基础进行测试。

这些测试使用膜片钳系统，该系统可以精确测定细胞内外的电流电压差。比如，在培养的细胞中加入不同的药物，如果电流电压发生改变，就证明细胞膜的孔洞为此打开了，这种药物可以激活某个孔洞，就是通道蛋白。一个细胞上有成百上千的通道，要判断是哪个通道开放或关闭不容易。最好的办法就是异源表达，把一个在某类细胞上根本不存在的通道蛋白克隆到它上面去，如果用药后正常细胞无反应，而克隆细胞有反应，就可以证明是该通道引发的。

辛味靶点

在热敏通道TRPV1的测试系统中，不仅是辣椒，生姜、大蒜、葱、胡椒、吴茱萸、大戟、巴豆等的标志性成分都能激活它。它们的辛辣成分都是同一个蛋白质感受的。我们感觉它们有区别原因在于它们与通道蛋白结合的部位不一样，或者还有其他影响味觉的成分。

但是，还有很多辛辣芳香的物质并不激活TRPV1。这种方法激发了一个热潮，很快发现了薄荷通道（TRPM8）、丁香通道（TRPV3）、肉桂通道（TRPA1）。学者发现了七个中药的热敏通道靶点：鼠尾草、蛇床子、羌活、香薷、细辛、甘遂、艾叶等。

热敏开关

一般实验都在室温下进行，TRPV1的研究者想到，把温度升高，TRPV1会怎么样？当温度升到43℃的时候，奇妙的事情出现了，TRPV1被激活了，与辣椒激活的程度一样。这是科学史上第一次找到热触发蛋白，这是最令人瞩目的一个发现，成为诺奖授予理由。这是第一个“分子温度计”。瞬时受体电位（TRP）离子通道这个特性对中医药研究意味深长。在陆续发现的28个TRP通道中，有10个是热敏通道。TRPV1-4都可被温度激活。被称为“分子温度计”。

力敏通道Piezo

发现

2002年，助理研究员阿登·帕塔普蒂安发现了通道TRPM8，大卫·朱利叶斯也几乎同时发现了这个通道。它是有名的凉通道，感受薄荷和25℃的温度，通过它证实薄荷在自然产物中止痛的作用名列前茅，这让人马上会联想到川芎茶调散中薄荷的用量。

2003年大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安又发现TRPA1能被17℃激活。TRPA1的发现为中药又展现了一个新窗口，肉桂（桂枝）、白芥子（芥末）、菊花、当归、川芎、藁本、前胡止痛的药效靶点得以确认。

在膜片钳实验系统中，实验人员拖拽细胞是寻常事情。一次，阿登·帕塔普蒂安的团队发现，仅仅拖拉按压细胞也会产生电流，产生与给药相似的作用。2010年，他们锁定了2个具有这种特质的蛋白，即机械敏感性离子通道蛋白家族Piezo1和Piezo2。这两个通道蛋白对压力敏感，产生的电信号的神经传导途径与给药相似，一举解开触觉秘密，初步揭示其与骨骼发育、疟疾和疼痛的关系。

疼痛之门

吃了辣椒炒卤肉，带着薄荷的芬芳，抚摸婴儿或伴侣，惬意愉悦，这些感受都有了分子机制。当面临危险，如极度的寒冷、酷热，蚊虫叮咬，蛇蝎危害，身体也会发出报警信号，就哺乳动物而言，最有价值的报警信号是疼痛。

辣椒感觉的前半程是促炎，就是疾病过程，也叫敏化。急性疼痛常常激活TRPV1，它的特点是来得快消失得也快，疼痛剧烈，比如烫伤、锤子砸到手；而慢性疼痛常常激活TRPA1，它的特点是来得慢，走得慢，疼痛不剧烈，很多慢性炎症就是如此。它们被各自的炎症因子激活。

辣椒感觉的后半程是消炎，是治疗过程，也叫脱敏。这个过程有多种原理，主要有持续敏化，好比通道大开，内外离子充分流动，细胞内外产生了电平衡，没有电流，也就没有电信号了，疼痛感觉就消失了，辣椒吃着吃着就不辣了，烧酒坚持喝几口，烧心感就没有了，都是这个道理。左金丸中使用吴茱萸治疗烧心也是这个原理。这种以辣治辣的方法是中医“热因热用”治法的体现。

TRP通道的大多数自然产物融促炎与消炎于一体。另外一个例子是白芥子，其中的芥末油是TRPA1的典型激动剂，高浓度的芥末油是发泡剂，可以做战争武器，也是中医外用制备三伏贴的主要配料。利用它产生局部的强大炎症（发泡），唤起抗炎能力，在发泡节段控制的范围，比如肺，产生强大的抗炎能力，治疗慢支、哮喘等。

寒和热受体是一对矛盾，具有相反拮抗的性质，它们分布在同一神经上，此消彼长，热可以治疗冷痛，冷可以治疗热痛，这是“寒者热之、热者寒之”的分子机制。那些辛温中药治疗冷痛基本上是这个原理。而艾灸的治疗也是通过温度刺激热敏通道实现的。

Piezo2介导炎症和神经损伤引起的致敏机械疼痛。奇怪的是，发现者8年后才在Piezo通道上聚焦疼痛，其神经回路与热敏通道类似，而且有交叉部分。针刺实验部分已经清晰表明Piezo通道在疼痛中的重要作用，靶向 Piezo2是治疗机械性异常性疼痛的有效策略。

针灸插入人体提插捻转产生的剪切力、拉力、压力，使细胞膜变形，随即产生治疗效果，这种局部治疗能力是药物远远达不到的。其本质也是促炎与抗炎能力。

根据上述原理，我们可以从热敏通道角度讨论相关寒证和热证的产生。在发炎区域由于存在大量炎症因子，它们容易激活热敏通道，这种情况称为区域敏化。热敏通道致敏后容易引发与慢性疼痛状态相关联的过敏症，产生以冷、热、痛等为核心的病理症候。

对现代中医科研的启示

TRP通道带来的新认知全面、系统、深入地揭示了辛味中药在分子层面上的药效基础，推动中医药科学研究中动物证候模型的改进和提高。它不是颠覆者，而是同路人，是一个年轻的后来者，一起见证了柳暗花明。只要坚持，这种突破迟早会到来。

推进对寒热病证的深入理解

热敏通道的发现可以使我们加深对寒热生理和病理的理解，帮助诊断寒热证候，促进寒热证候的实验室诊断标准。推动中医治则研究的进步，建立寒热证候的实验室治疗标准。

热敏通道的配体辣椒素、芥子油、肉桂醛等本质上说都是敏化剂，它们能够降低热敏通道的阈值。其中有些化合物是直接结合到热敏通道上，是热敏通道的直接活化剂；还有一些化合物不和热敏通道结合，而是间接影响热敏通道的功能，是单纯的敏化剂。

此外，某些氧化还原反应中的活性物质可以直接调节TRPV1通道的活性。特别在氧化还原反应发生了变化的组织中出现增强效应，例如，局部缺血和/或炎症时，导致痛觉过敏。可见热证的产生是多种因素在同一热敏通道上产生的加分效果，因此也称其为积分器。

中医的寒热证候基于人类自身的异常寒热感受，热敏通道的发现已经完成了精确的神经生理病理环节，热敏通道的敏化、活化、过低或过高表达应该成为寒热证候的分子本质。那么，探索相关证候的科学研究，应该以这些分子指标作为依据。

从前的脾胃虚寒实验研究，造模动物使用白虎汤灌胃、冷水游泳，希望以寒凉方式获得病理结果。这与生病模式并不一致，因此遭受质疑。其实，体内慢性炎症的炎症因子活化了寒通道，才产生了寒凉感。今后，在病理切片的免疫组化、PCR等测试中应以热敏通道蛋白作为主要判别靶标，结合炎症改变就可以确立寒证热证了。这样的证候模型就反应了寒热证候的本质。

推进对中药药性的深入理解

中药的四气五味、归经、功效内涵得以丰富和修正。

很多寒温中药的量化得以实现。在分子水平上，大戟、辣椒、大蒜、肉桂、生姜、干姜、胡椒、薄荷等的药效已经量化了，报道了大量数据。比如，就止痛而言，辣椒是生姜的百倍，而大戟又是辣椒的百倍。

热敏通道可以帮助确立中药的归经。诱导内脏的炎症，使用某中药治疗，根据其在相应脊髓界面背根神经节热敏通道诱导的蛋白的表达可以认定其归经。如吴茱萸碱对骶尾神经控制范围内的炎症效果好，对应的背根神经节中的热敏通道蛋白表达改变明显，而干姜则不然，符合吴茱萸走下焦，归肝肾经的理论。

TRP通道是味觉和嗅觉基础。辛味是中医的五味感受，其实是痛觉与热或凉的混合感受，主要是痛觉，因此不算真正的味觉。但是，这并不妨碍中药以自己的方式继续使用五味概念。

目前已知热敏通道介导的功效有：散寒、清热、止痛、活血、止痒等，与中医的使用是一致的。

全面深化和推动针灸按摩的科学研究

针灸按摩的本质是热和力对人体的治疗康复能力。灸是利用温度激活或脱敏热敏通道，阻断疼痛等病理信号的传递。化脓灸、三伏贴、适度拍打、刮痧等有损治疗，其本质是以促炎方式激发背根神经节或三叉神经节的抗炎能力，主要适应证是神经源性疾病。推拿按摩的各种手法无一不是激活或脱敏力敏通道，阻断疼痛等病理神经信号的传递，使组织不再接受慢性不良刺激，促进修复，从而达到治疗目的。这方面研究刚开启，有待进一步深化。

中医寒热理论和方药涉及非常丰富的内容，热敏通道和力敏通道的发现为深入理解相关问题打开了一扇窗户，从一个独特的视角解读古老中医。目前来看，热敏通道理论和中医理论有脱节和不协调之处，这是由于研究和认识不充分导致的，随着研究的深入，相信很多问题会迎刃而解。

编辑 | 徐婧

审核｜厉秀昀 黄蓓