喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。广谱高效的喹诺酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一。
氟喹诺酮类药物毫无疑问是抗生素家族中的强势者，它们长期以来占据全球抗感染药物市场的前两位，其销量仅次于头孢菌素类。
在我国，根据国家卫生健康委发布的《中国抗菌药物临床应用管理和细菌耐药现状》报告，2017年我国临床常用抗菌药使用构成中，喹诺酮类药物占总消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13％和4.51％。
1 喹诺酮药物的发现
2 喹诺酮药物的结构演变
喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。
第一阶段（1962~1969年）：第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表。此外，还包括恶喹酸（Oxolinic acid）、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染有治疗效果，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。
第二阶段（1970~1977年）：第二代喹诺酮类药物以吡哌酸（Pipemidic acid）为代表。此外，还包括吡咯米酸、西诺沙星、氟甲喹等品种。
其中，有2个品种对喹诺酮类抗菌药的演变有着重要作用。
一是氟甲喹（flumequin），作为第一个在母核6位引入氟原子的喹诺酮，其抗菌作用明显增强。
另一个是吡哌酸（pipemidic acid），该品是首次向母核的2位（相当于喹啉环系的7位）引入碱性含氮六元杂环基团(哌嗪基)的喹诺酮，与萘啶酸相比，不仅其抗菌谱明显扩大，抗菌作用明显增强，而且药动学性质显著改善。
第三阶段（1978~1996年）：研究者结合上述2个品种的结构特征，成功开发出具有6-氟-7-哌嗪基结构的诺氟沙星(norfloxacin)，这是喹诺酮发展史上具有划时代意义的品种，这类药物由此进入氟喹诺酮时代。
与之前的喹诺酮相比，氟喹诺酮对DNA促旋酶的抑制作用提高10倍以上，对细菌的MIC则降低了100倍。
喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破，即在其喹啉环的第6 位上用氟取代，故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类( Fluoroquinolones) 药物，如诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin，氟嗪酸) 、环丙沙星(Ciprofloxacin，环丙氟哌酸)等。
对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类，与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。氟喹诺酮产品的问世，使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。
在氟喹诺酮的结构演变过程中，也曾成功开发出8位具有氟取代的洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)等，它们同样具有广谱活性和十分优秀的药动学性质。
然而，随着它们在临床上的广泛使用，这些品种均出现了较多的光敏副作用。因此，在随后的结构修饰中，人们已逐渐放弃了8取代的构想。
第四阶段（1997年至今）：此阶段的喹诺酮类药物. 如莫西沙星(Moxifloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、格替沙星(Gatifloxacin)等。与前三代喹诺酮类药物相比，第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰，并对其所含的氟基团加以改变，从而使其作用特点又有了改善。
20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。
通过系统的构-效关系研究发现，6位氟取代并非喹诺酮具有优秀抗菌活性所必需，即6氟取代对活性的贡献大小主要取决于7位取代基，当7位具有适当取代基的6-H喹诺酮的抗菌活性越强，其6位引入氟原子对抗菌活性的贡献越小。
佳诺沙星和奈诺沙星就是在此认知的基础上诞生的。据报道，该类喹诺酮对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的优秀活性，同时毒性更低，更不易产生耐药性。
由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备，且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处，所以定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大。
3 喹诺酮类药物作用机制
4 喹诺酮类药物的构效关系
ü A环是抗菌作用必需结构, 必须与芳环或杂环骈合，
ü B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。
ü 3位羧基和4位羰基为活性所必需部分，被其他基团取代时活性消失，与金属络合产生副作用。
ü 1位取代基可以是烃基或环烃基, 以乙基、氟乙基和环丙基取代为好，用2,4-二氟苯基取代环丙基活性增加，副作用也会增加。
ü 5位NH2或CH3取代抗革兰阳性菌活性增加，副作用也会增加。
ü 6位取代对活性影响很重要，F > Cl > CN ≥ NH2 ≥ H，F可比H大30倍。
ü 7位引入取代基可明显增强活性，哌嗪基 > 二甲氨基 > 卤素 > 氢。
ü 8位引入氟或氯可降低最低抑菌浓度，提高肠道吸收，延长半衰期，但F取代光毒性增加；甲氧基取代抗厌氧菌活性增加。
5 喹诺酮药物“非经典”生物活性
在新的先导物发现越发困难的今天，4-喹诺酮-3羧酸这一基本结构再新引起了科学家的极大兴趣，成为竞相研究的“热点”结构骨架之一。
结构修饰不仅是人们寻找“经典”抗菌活性更强的新喹诺酮类的重要途径，而且也成为拓展其“非经典”生物活性的有效手段之一。
近年来，人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍生物，评价了它们的“非经典”生物活性，并对其作用机制进行了初步探索，得到了一些苗头化合物。
（1）抗肿瘤活性
以喹诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有抗肿瘤作用的新型喹诺酮类化合物是近年来研究中比较热门的领域之一。
细菌DNA促旋酶是喹诺酮类药物的靶酶，它是一种Ⅱ型拓扑异构酶，与真核细胞的拓扑异构酶Ⅱ功能相似，而且真核细胞的拓扑异构酶Ⅱ的氨基酸序列有与DNA 促旋酶同源的串联区域。使得研究抑制拓扑异构酶Ⅱ的喹诺酮类药物成为喹诺酮类抗肿瘤药物探索的起点。
如三环喹诺酮类化合物—喹诺酮化合物经过结构修饰生成的吖啶酮衍生物。用酚羟基替代重要的3-羧基, 用氨基取代决定性的C-6 位( 在喹诺酮母环上为C-6, 而在吖啶酮环上为C-7) 的氟原子是很好的取代，该系列化合物表现出一定的抗肿瘤活性。
黄烷醇( 如同槲皮素) 是多酚类物质，该物质可作为游离基团的清除剂，可以明显清除已存在的致癌物质。又因它的母环结构与苯并吡喃-4-酮环类似，所以人们以2-喹诺酮为模板, 用已知的黄烷醇/异构黄烷醇化合物的构效关系为依据, 设计并完成了在3-芳基的结构修饰实验。开发出抗肿瘤转移的无毒药物, 用以弥补已在医院使用中的常规抗肿瘤药物的不足。
无毒的抑制肿瘤转移的2-喹诺酮衍生物，在与常规的细胞毒素类药物联合使用时，可以明显改善抗肿瘤化学药物治疗的功效，具有一定的应用前景。
（2）抗病毒活性
早在1996年，Cecchetti等通过对包括氟喹诺酮和非氟喹诺酮类在内的各种喹诺酮类化合物进行随机筛选，发现6-氨基-1-叔丁基-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。人们设计合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物，并对其抗病毒活性进行了初步评价。
（3）抗焦虑活性
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的重要抑制神经递质，它通过与3种不同受体(GABAA、GABAB和GABAC)结合而产生各种生理效应，如镇静作用、抗焦虑作用。
人们设计并合成了一系列4-喹诺酮-3-羧酸酯／羧酰胺衍生物，体外评价结果表明，大多数目标物对GABAA受体显示高度的亲和力。
（4）抗缺血活性
基于对环丙沙星抗缺血活性必需结构片段的确证，同时尽可能去除其抗菌活性以改善抗缺血活性的设计理念，人们设计并合成了一系列环丙沙星类似物。
如：环丙沙星脱羧物和6-去氟类似物，抗菌活性显著降低，具有明确的体内外抗缺血活性，可能在缺血性细胞损伤(包括缺血性脑中风和缺血性心脏病)领域大有作为。
6 喹诺酮药物合成
以诺氟沙星的合成为例，其主要有四条合成路线：
诺氟沙星合成路线2
2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料
诺氟沙星合成路线3
2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料合成氟哌酸。
诺氟沙星合成路线4
2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料
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