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采用清洁生产工艺减少“三废”—化学制药工艺学68

1 采用少污染或无污染的合成路线

选择无污染或者少污染的合成路线,从源头上消除或减少“三废”,这是防治“三废”污染最常用也是最基本的方法。

例如治疗帕金森病药物拉扎贝胺(lazabemide)的制备原工艺是以2-甲基-4-乙基吡啶为原料经8步反应合成,总产率仅8%,整个过程中会产生大量的“三废”。

改用2,5-二氯吡啶为起始原料的路线,利用了钯催化氨羰基化工艺,只需一步反应就能完成产物的制备,这条路线的原子利用率可达100%,从源头上减少了“三废”。

又如抗癌药物GW610的合成,原工艺需要4步合成,总收率仅有39%。而新工艺只需两步就能完成,总收率为71%,大大降低了“三废”(参考文献:RSC Adv. doi: 10.1039/c4ra11490f)。

2 改进操作方法

有时候改进操作方法也可以减少“三废”。

例如安乃近生产工艺中有一步酸水解反应,排出的废气中有甲酸、甲醇和水蒸气,如果加硫酸进行分解,不让反应生成的甲酸和甲醇蒸发,而在98~100 oC回流10~30 min,使其在反应釜中酯化生成甲酸甲酯,然后回收利用,进而减少“三废”。

3 优化工艺条件

在原料药生产工艺中,其中的工艺条件并非最优条件,可以进一步优化进而减少“三废

例如抗寄生虫药物氯硝柳胺的原料对硝基-N-乙酰苯胺的硝化反应,原工艺要求将乙酰苯胺溶于硫酸中,加入混酸进行硝化反应。

后来经分析发现在乙酰苯胺硫酸液中的硫酸浓度已经足够高,混酸中的硫酸可以不加,这样不仅节约了硫酸,而且降低了“三废”。

又如,诺氟沙星的中间体对氟硝基苯的蒸馏提纯,原工艺采用DMSO作为溶剂,其与对氟硝基苯的沸点相近,蒸馏分离效率低(水蒸气蒸馏),废水多。

优化工艺后,改用环丁砜作为溶剂,其沸点更高,产物可以直接蒸馏分离,避免废水生成。

4 采用新技术

在现有合成路线基础上,采用新的技术不但能显著提高生产技术水平,而且可以减少“三废”。

例如Lilly研究实验室研发的抗癫痫药物LY300164,采用生物催化还原技术,实现了中间体2的不对称合成,避免了后续手性拆分的过程。

另外原工艺要使用三氧化铬氧化制备中间体4,而新工艺采用DMSO/NaOH/空气的混合氧化体系(绿色氧化技术),可以完全消除铬污染。

采用新技术后的工艺,总收率从原来的16%提高到51%,同时每生产100 kg产物,减少了34000 L溶剂的使用,消除了300 kg铬污染。

本项目因此获得了1999年的美国“总统绿色化学挑战奖”。

又如,研究者基于连续流动化学用创纪录的七步反应合成了抗生素利奈唑胺Linezolid,商品名Zyvox),无需溶剂交换和中间体纯化,大大降低了“三废”(参考文献:Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201901814)。

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