金属催化剂的选择—化学制药工艺学17

金属催化剂的选择需要考虑的因素包括反应效率、成本、可回收性、毒性、金属残留和后处理等。

1 过渡金属催化剂

过渡金属是指元素周期表中d区的一系列金属元素（Transition metal）。一般来说，这一区域包括3到12一共十个族的元素，但不包括f区的内过渡元素。过渡金属有d轨道电子或者有空的d轨道，在化学反应中可以提供空轨道充当亲电试剂或者提供孤对电子充当亲核试剂，因此过渡金属可以与大部分反应物结合形成中间产物，降低反应活化能，进而促进反应进行。

过渡金属催化剂在氧化、还原、交叉偶联等反应中都表现出了优异的催化性能，因此其在药物分子合成中有着广泛的应用。 

(1)  过渡金属配合物

过渡金属盐催化性能有限，通过与配体结合形成过渡金属配合物，可以大大改善其催化性能。打一个不太确切的比方，如果过渡金属盐是钢铁侠本人，那么配体就是他的战衣，过渡金属配合物就是钢铁侠的完全体。

配体可以分为离子配体、中性配体。离子配体如Cl^-、H^-、CN^-、CH₃O^-、Ar^-等；中性配体如CO、烯烃、P、As、N配体、卡宾等。配体作用如下：①稳定金属原子；②调节催化剂体系的催化性能；③增加催化剂在反应溶剂中的溶解性；④提供手性环境。

实例1

配体相同，改变过渡金属的种类，可以得到不同的反应产物。如4-甲基苯甲硫醚的选择性氧化反应。钛催化剂得到的是S-型产物，而锆催化剂得到的是R-型产物。原因在于不同催化剂在溶液中的存在形式不同，Ti催化剂以单体形式存在，而Zr催化剂以聚合物形式存在。此外，配体的手性位点为催化剂提供了手性环境，因此可以实现不对称催化合成，选择性得到构型单一的产物。 

实例2

改变配体，同样可以改变反应选择，得到不同的反应产物。采用不同的配体的Co催化剂可以选择性氧化环己烯的烯丙位和双键得到对应的产物。 

实例3

配体可以提高过渡金属催化剂的反应活性。如上述Suzuki反应，加入三叔丁基磷收率为86%，三环己基磷为75%，无磷配体没有反应。

过渡金属配合物虽然反应活性和选择性优异，但它也同所有的均相催化剂一样具有催化剂容易失活、难以回收的问题，同时所得产物中可能会存在金属含量超标的问题，尤其是有毒的重金属如钯、钴、铂、钌等，这无疑会增加了后续药品精制的成本和质量隐患。此外，很多配体需要多步合成，成本较高。因此在实际生产中，一般不建议使用金属配合物作为首选的催化剂。

(2)  负载型过渡金属催化剂

如何解决过渡金属催化剂容易失活和金属残留的问题？将过渡金属负载到载体上制备非均相过渡金属催化剂，同时减少催化剂的使用量，或许是一个不错的解决方案。如钯碳（Pd/C）催化剂是一种最常见的用于药物合成的非均相过渡金属催化剂。钯碳能够催化氢化烯、炔、酮、腈、亚胺、叠氮化物、硝基化合物、苯环以及杂环芳香化合物，也可用作Suzuki反应、Stille反应和其他交叉偶联反应。

 

实例4

（Green Chem. 19(11),2506–2509. doi:10.1039/c7gc00883j ）

研究者将ppm级的Cu负载到廉价的铁上，其可以在水相TPGS-750-M胶束溶液中有效催化Click反应，而且只需要1000 ppm的铜。

实例5

（Angew. Chem. int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201604026）

同理研究者将ppm级的Pd负载到铁上，其可以在水相TPGS-750-M胶束溶液中有效催化硝基芳烃的选择性还原反应，而且只需要80 ppm的钯。后续产物杂质分析表明其中残留Pd的含量小于1 ppm。 

2 金属氧化物 

金属氧化物除了可以作为过渡金属催化剂的载体和酸碱催化剂外，还可以直接作为金属催化剂催化多种氧化还原反应。 

实例6

（J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.9b03217）

具有氧缺陷的CeO₂具有界面受阻Lewis酸碱对（FLP），因此可以高选择性地催化苯乙烯和CO₂合成环碳酸酯的反应。

实例7

（Green Chem. DOI: 10.1039/c5gc02460a）

MoO₂可以在室温下选择性还原硝基，而不影响碳碳双键。

3 金属催化剂的选择原则 

(1)  首先要考虑的是反应效率（收率和选择性）。

(2)  在保证反应效率的情况下，考虑催化剂的成本、安全、毒性、可回收性和金属残留等问题。

(3)  还要考虑催化剂后处理的问题，即废弃的催化剂如何处理、是否会对环境造成影响等。