伦敦大学药剂学院：3D打印异亮氨酸制剂用于枫糖尿症自动化治疗：首次对患者进行单中心，前瞻性，交叉研究

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☆导读☆

2019年8月15日，伦敦大学药剂学院的生物技术衍生公司FabRx Ltd.在International Journal of Pharmaceutics发表了题为“ Automated therapy preparation of isoleucine formulations using 3D printing for the treatment of MSUD: First single-centre, prospective, crossover study in patients”的研究文章。

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研究背景

枫糖尿病（MSUD）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKD）缺乏引起。MSUD的治疗首要牵涉严格限制饮食中的亮氨酸含量，可能需要精确剂量补充异亮氨酸和缬氨酸以避免营养不足。给每个病人的剂量需要根据年龄、体重和血液水平而定。在当前的临床实践中，市场上缺少合适的支链氨基酸（BCAA）制剂，其给药需要制备临时制剂，首先以粉末的形式单独称量，然后分散在饮料或食品中。

在制药行业，3D打印已被证明是制造个性化打印(3D打印药片)或载药医疗设备的革命性技术。半固态挤压技术是可用的许多3D打印技术之一，涉及制备凝胶状材料，该材料通过喷嘴分层沉积在构建板上 。它的主要好处之一是生产小批量的药物，除了形状，颜色，设计，风味，尺寸和药物释放特性外，每种药物还能定制剂量。因此，折磨有限数量患者的疾病可能是合适的利基应用。

这项研究的目的是首次评估在医院环境中使用3D打印技术和软件进行个性化治疗的适用性。利用半固态挤压3D打印技术制备个性化的异亮氨酸咀嚼制剂，给予4名诊断为MSUD的儿科患者，并研究了制剂控制异亮氨酸血液水平的能力和患者的可接受性。

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研究思路

该研究设计是对在MSUD门诊患者中使用的两种异亮氨酸制剂进行的单中心，先导，前瞻性，交叉研究。该研究由3到16岁的四名患者（两名女性和两名男性）组成，他们在西班牙加利西亚被诊断为MSUD并接受过MSUD治疗。在研究之前，根据入组患者的BCAA血药水平为其开处方不同剂量的异亮氨酸。

该研究总共进行了6个月，分为两个阶段。

i）在开始的三个月中，入组患者服用了标准药物，即装有正确剂量异亮氨酸的胶囊。在医院通过复方配制制剂。

ii）在接下来的三个月中，患者接受了可咀嚼的异亮氨酸小片，这些小片是在医院通过半固态挤出3DP制备的。通过改变计算机3D模型来控制沉积的材料量，从而来调整3D药片中异亮氨酸的剂量。

每两周根据患者的口味和颜色，为他们提供六种不同口味和颜色的咀嚼片。就维持患者异亮氨酸血液水平的功效而言，将3D打印的制剂与标准药物进行了比较。病人的父母通过事后送去医院的干血纸片法（DBS）获得了氨基酸血水平。另外，通过参与者和父母报告的结果测量来收集患者对制剂的可接受性数据。

根据西班牙MSUD方案进行治疗，根据患者的年龄和耐受性，患者接受饮食中的BCAA限制主要目的是维持亮氨酸浓度低于300 uM，异亮氨酸水平保持在200至400 uM（浓度不应低于亮氨酸）。

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研究结论

3D打印技术已经证明了生产异亮氨酸可咀嚼的3D打印片剂作为治疗MSUD的方法是成功的。给药后，患者的异亮氨酸平均和中位水平在200-400 uM的目标范围内。虽然每个病人都对3D打印片剂在味道和颜色上有不同的偏好，但病人对药片配方的接受度很好。3D打印应被视为在医院环境中以经济高效，安全且自动的方式制备复合药物的一种方法。该研究证明了在临床环境中首次制备和施用3D打印制剂。因此，药品的3D打印可用于推进个性化药品的开发。

▲5分面部快乐表情量表，参与者报告结果的例子。

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不同口味/颜色和剂量的可咀嚼3D打印药片。

▲从左到右：柠檬黄色，椰子黑色，香蕉浅绿色，橙橙色，覆盆子浅蓝色，草莓红色。

▲从上至下：50mg，100mg，150mg和200mg。单位是厘米。

▲（A）研究期间参与者的血液中异亮氨酸浓度。

▲（B）研究期间给药方式（3D药片和胶囊）不同的参与者的血液中异亮氨酸浓度及其平均值   

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▲（A）患者分别对3D打印咀嚼片和胶囊的风味和颜色的评分结果。F和C分别指制剂的风味和颜色。

▲（B）父母分别对3D打印咀嚼片和胶囊的风味和颜色的评分结果。

1分-代表讨厌或任何其他不喜欢的迹象；

3分-代表积极的表情或者其他赞同的迹象。

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3D药片的制备

3D打印可咀嚼片的原辅料包含14.4%(w/w)异亮氨酸、蔗糖、果胶、麦芽糊精、水、调味品和着色剂。制备了草莓红、橙橙色、柠檬黄、覆盆子浅蓝、香蕉浅绿、椰子黑等六种不同风味和颜色的配方。将含有赋形剂和异亮氨酸的混合物装入注射器中，然后在3D食品打印机中加热至70℃以达到适合于挤出的粘度。再利用计算机辅助设计程序设计4种剂量异亮氨酸的3D模型，分别为50mg、100mg、150 mg和200mg。

☆ END ☆

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原文链接

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118497

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