动脉粥样硬化是一种双面疾病。虽然它是人类已知的最长的潜伏期之一，但它的主要并发症，心肌梗塞和缺血性中风，突然发生，而且往往没有事先警告。最早的疾病体征是脂肪条纹病变，在主动脉生命的前十年就已经存在，并将在第二个十年内在冠状动脉中出现[1]。这些病变是在动脉内皮被有害刺激激活后形成的，例如低剪切应力、湍流或氧化应激。低剪切应力和湍流都存在于动脉分叉处，包括颈内动脉和颈外动脉的分叉处，导致动脉粥样硬化斑块的发生率很高[2]。
由于内皮细胞的活化，脂质成分，尤其是低密度脂蛋白 （LDL），开始在内皮下空间中积累。一旦被困在内皮下空间中，脂质颗粒就会发生变化，最重要的是由于暴露于血管细胞的氧化废物而导致脂质氧化。低密度脂蛋白颗粒的氧化导致氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的形成，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）是驱动动脉粥样硬化的炎症过程最有效的早期刺激物[3]。活化的内皮细胞也开始通过表达细胞粘附分子和分泌趋化因子来吸引免疫细胞，这一过程也由已经存在于斑块中的免疫细胞（主要是巨噬细胞）繁殖[4,5]。
动脉粥样硬化斑块积聚的程度和速度受血脂异常的严重程度和炎症反应的严重程度的调节，两者都与心血管疾病的发生率相关[6]。许多因素在动脉粥样硬化炎症反应的严重程度中起作用;其中最值得注意的包括机械力[2]、性激素[7]、慢性炎症性疾病[8]、代谢综合征/肥胖[9]、（表观）遗传学[10,11]和糖尿病[12]。
一个多世纪前，德国病理学家鲁道夫·维尔乔（Rudolf Virchow）发现胆固醇存在于动脉粥样硬化斑块中。在1950年代，弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）明确指出，高血脂水平是动脉粥样硬化的危险因素[13]。降脂他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）在降低心血管风险方面非常成功[14]。PCSK9抑制剂是一类新型药物，与他汀类药物联合使用能够显著降低血脂，从而进一步降低心血管风险[15,16]。 脂质的重要性在小鼠模型中也很明显，除了敲除载脂蛋白E（ApoE）或LDL受体（LDLR）等基因外，还需要富含脂质的饮食来诱导严重的动脉粥样硬化。
细胞内胆固醇稳态是三个同时过程的累积结果：（1）细胞内合成;（2）从血浆脂蛋白中摄取，最重要的是通过低密度脂蛋白;（3）通过高密度脂蛋白（HDL）逆转胆固醇转运。胆固醇水平由LXR（肝脏X受体）感知，LXR（肝脏X受体）是一种核受体，可刺激胆固醇向肝脏的转运，胆汁排泄，并可能减少胆固醇的合成。与 LXR 的功能相反，甾醇调节元件结合蛋白 1c 和 2（SREBP-1c 和 SREBP-2）可增加脂肪生成、胆固醇合成和胆固醇摄取。缺乏LXR基因的小鼠具有较高的SREBP-2表达，以及几种胆固醇相关基因，如HMG-CoA合酶和HMG-CoA还原酶[17]。这些特性使得增加LXR或降低SREBP成为有趣的新治疗靶点。
低密度脂蛋白是导致心血管风险的重要因素，降低低密度脂蛋白是降低风险的最有效方法之一[14]。在患者中，无论是在临床上还是在临床试验中，由于成本高昂，通常不会直接测量血浆LDL水平;相反，LDL-C 是使用 Friedewald 方程（LDL-C = 总胆固醇 – HDL – 甘油三酯）确定的。在大多数情况下，LDL 和 LDL-C 相关性良好;然而，在某些情况下，尤其是高甘油三酯血症，LDL-C值可能偏离实际LDL浓度[18]。在健康方面，当需要胆固醇时，细胞会上调低密度脂蛋白受体 （LDLR），胆固醇是细胞生长、类固醇/激素合成和细胞膜结构完整性所必需的。循环的低密度脂蛋白颗粒与低密度脂蛋白受体结合，然后通过内吞作用转运到细胞中。在较高的血浆低密度脂蛋白水平下，低密度脂蛋白将变得饱和。当循环LDL的量超过肝脏分解代谢LDL的能力时，LDL会发生受体非依赖性摄取，特别是在内皮被激活的部位，最终导致泡沫细胞和脂肪条纹的形成[18]。与LDL结合并内化后，LDLR能够在细胞膜上重复使用。PSCK9酶使LDLR失活，使其无法重复使用。抑制PSCK9酶会严重降低血浆LDL-C水平[15,16]。
当进入血管壁时，LDL通过多种机制被修饰。最相关的机制是活性氧（ROS）对LDL的氧化。未经修饰的LDL与LDLR结合，而oxLDL与主要由巨噬细胞表达的CD36、SR（A）和LOX-1等清道夫受体结合[3]。OxLDL是巨噬细胞的有效激活剂，最终导致泡沫细胞的形成。oxLDL的存在上调LOX-1受体，同时下调LDLR，启动一个正反馈回路，更多的LDL被氧化，然后通过LOX-1被吸收[18]。
与低密度脂蛋白一样，甘油三酯在Framingham心脏研究中被证明是心血管疾病的重要危险因素[13]。在人类中，甘油三酯通过极低密度脂蛋白（VLDL）转运[18]。甘油三酯的药理学抑制不如降低低密度脂蛋白成功。然而，最近的一些研究表明，在服用他汀类药物并伴有高甘油三酯的患者中，甘油三酯降降可减少主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）[19]。
高密度脂蛋白是脂蛋白家族中最小的。高密度脂蛋白是胆固醇的反向载体，因为它能够从细胞中摄取胆固醇。高密度脂蛋白对于胆固醇回收回肝脏和将胆固醇输送到产生激素的器官很重要[19]。由于高密度脂蛋白水平较高与一般人群心血管不良事件发生率较低相关，高密度脂蛋白被认为是一种有前途的新治疗靶点[13]。然而，近年来，随着对人口数据的更深入研究显示，除了高密度脂蛋白水平非常低时风险增加外，高密度脂蛋白与心血管事件之间没有其他关联，因此这受到了审查。此外，孟德尔随机化研究显示，遗传性高HDL不能预防心血管事件[20]。最终，通过各种药物方法增加心血管患者的高密度脂蛋白并不能降低心血管风险[20,21]。
在募集到活化内皮细胞的第一批细胞中，有单核细胞。单核细胞是短寿命的单核吞噬细胞，一旦它们浸润到血管壁中，就会分化成巨噬细胞。单核细胞通过内皮分泌趋化因子（如 CCL2 和 CCL5）募集到斑块部位。内皮细胞表达粘附分子 P-、L- 和 E-选择素、ICAM-1 和 VCAM-1，单核细胞粘附在这些分子上。粘附在血管壁上后，单核细胞开始沿着活化的内皮细胞滚动，随后通过副内皮或跨内皮迁移进入内皮下间隙[4,5]。
在小鼠中，已经描述了两个一般的单核细胞亚群：炎症性 Ly6C高单核细胞，优先募集到发炎组织，以及巡逻的 Ly6C低单核细胞，它们寄居在非发炎组织。在小鼠动脉粥样硬化中，炎症性（Ly6C高）单核细胞优先向血管壁募集，并已证明会加重动脉粥样硬化[22–24]。在人类中，已经描述了三个主要的单核细胞亚群。与小鼠类似，人单核细胞可分为表达炎症CD14++CD16的单核细胞（经典单核细胞）和表达抗炎CD14+CD16+++的单核细胞（非经典单核细胞）。此外，在人类中，可以鉴定出表达 CD14++CD16+CCR2+ 的中间亚群（中间单核细胞）。在功能上，CD14++CD16-单核细胞（经典）支持炎症和吞噬作用，CD14++CD16+CCR2+单核细胞（中间体）具有促炎作用，CD14+CD16++单核细胞（非经典单核细胞）旨在恢复体内平衡（愈合）[5,25]。 在人类中，较高水平的经典单核细胞和中间单核细胞均与较高的心血管疾病发病率相关[24,26,27]。
当单核细胞越过内皮屏障向内膜迁移时，它们会接触到集落刺激因子，最重要的是由内皮细胞、血管平滑肌细胞 （vSMC） 和巨噬细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子 （M-CSF） 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）。这些因素启动了单核细胞向巨噬细胞的分化[28]。
在健康组织中，最显着的巨噬细胞功能是吞噬作用（固体颗粒或病原体的摄取）、胞吐作用（凋亡细胞的摄取和清除）、组织重塑和化学吸引力。所有这些过程都在动脉粥样硬化斑块中受损。
与单核细胞一样，巨噬细胞可以分为不同的亚型。巨噬细胞变成哪种亚型主要取决于巨噬细胞所处的环境和刺激。在极端情况下，巨噬细胞可分为促炎型 M1 巨噬细胞和抗炎型 M2 巨噬细胞。M1 巨噬细胞由 Th1 细胞因子诱导并排泄促炎细胞因子，如 TNF、IL-6、IL-1β 和 IL-12。持续的 M1 激活会导致组织损伤并最终损害伤口愈合。抗炎 M2 巨噬细胞由 Th2 细胞因子诱导并排泄抗炎细胞因子，如 IL-10 和 TGF-β。从功能上讲，M2巨噬细胞清除碎片并促进炎症的消退，最重要的是通过清除凋亡细胞（胞吐作用）和抑制免疫反应，最终促进组织修复和愈合[29]。
然而，需要注意的是，M1 与 M2 的划分是一个简化的概念。在 M1 和 M2 表型之间，可以鉴定出一系列其他巨噬细胞表型，每种表型都具有不同或尚未确定的功能。在动脉粥样硬化的实验小鼠模型中，M1亚型和斑块特异性M4亚型具有促炎性和促动脉粥样硬化作用。小鼠动脉粥样硬化斑块内这些巨噬细胞亚型的增加与更大和更脆弱的斑块相关。其他巨噬细胞亚型，M2 表型和斑块特异性 M（hb） 和 Mhem 表型，已被证明在小鼠动脉粥样硬化中具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。最近才发现的Mox表型目前还不是很清楚[30]。通过吞噬作用，巨噬细胞吸收oxLDL，这是动脉粥样硬化进展的重要一步。通过清除受体 CD36、SR （A） 和 LOX-1，oxLDL 被转运到巨噬细胞中，在那里它被乙酰辅酶 A 乙酰转移酶 （ACAT1） 转化为胆固醇酯。
胆固醇酯在巨噬细胞内质网中的过度积累诱导其转化为泡沫细胞（因其在组织学上的泡沫外观而得名）[3]。此外，胆固醇晶体的吞噬作用激活了 NLRP3 炎症小体，进而诱导了 IL-1β 分泌的增强。通过单克隆抗体canakinumab抑制IL-1β已被证明可以减少患者的心血管事件[31,32]。
目前尚不清楚哪种特定的巨噬细胞表型是泡沫细胞的前体。然而，一些研究表明，M2表型更容易分化成泡沫细胞。
巨噬细胞转化为泡沫细胞会诱导各种凋亡途径，最终导致其死亡。 在晚期动脉粥样硬化中，胞吐作用受损，导致形成“凋亡后”泡沫细胞，最终发生继发性坏死。这一过程是坏死核心形成的主要驱动因素之一，也是斑块炎症增强和持续的主要原因[33]。
中性粒细胞是短寿命的吞噬细胞。尽管在晚期动脉粥样硬化斑块中发现中性粒细胞很少，但它们在动脉粥样硬化中的重要性不容小觑。在实验模型中，高胆固醇血症诱导的中性粒细胞增多程度与动脉粥样硬化斑块大小呈正相关，与人类斑块易感性相关[34]。在健康和动脉粥样硬化中，中性粒细胞与巨噬细胞协同作用。巨噬细胞通过分泌生长因子（如 G-CSF、GM-CSF 和 TNF）来提高中性粒细胞存活率。反过来，中性粒细胞将单核细胞吸引到斑块并改善内皮通透性，最终帮助并增加单核细胞浸润到动脉粥样硬化斑块中[35]。中性粒细胞与巨噬细胞共定位，可在动脉粥样硬化斑块的顶部找到。在那里，中性粒细胞释放颗粒蛋白、基质金属蛋白酶和组织蛋白酶。在实验动物模型中，这些因素是动脉粥样硬化形成的有力决定因素，其中许多因素与脆弱的斑块相关[36,37]。
T细胞在细胞介导的免疫中起着核心作用。这些免疫细胞由其细胞表面的 T 细胞受体 （TCR） 定义。抗原呈递细胞（APC、DC、巨噬细胞和 B 细胞）通过 MHC II 向 TCR 呈递抗原，导致 T 细胞在共刺激分子与其配体同时相互作用后被激活，尽管 T 细胞激活也可能是抗原非依赖性的。
已经鉴定出几种 T 细胞亚型，即 T 辅助细胞 （Th）、细胞毒性 T 细胞 （Tc） 和调节性 T 细胞 （Treg）。像巨噬细胞一样，T细胞可以根据它遇到的环境线索在这些亚型之间切换。
辅助性T细胞（Th细胞）由CD4的表达定义，并作为其他免疫细胞的助手发挥作用。最重要的是，它诱导 B 细胞、巨噬细胞和细胞毒性 T 细胞的活化以及 B 细胞的成熟。一般来说，Th细胞有两种亚型，Th1和Th2。Th1 亚型被认为是促炎的;Th2 更具抗炎性。Th1和Th2水平之间的平衡在几种疾病中起作用，如银屑病（Th细胞群偏向Th1）和哮喘（Th细胞群偏向Th2）[38,39]。
T细胞通过类似于巨噬细胞募集的机制向血管壁募集，约占动脉粥样硬化斑块中总细胞群的10%。这些T细胞中约有70%是辅助性T细胞（CD4+），其余部分主要是细胞毒性（CD8+）T细胞[40]。在血管壁中，T 细胞响应抗原而被激活并开始产生炎症因子（例如 IFN-γ）。触发免疫应答并诱导T细胞增殖和极化的抗原很可能是动脉粥样硬化特异性抗原，如LDL（ApoB100部分）[41]。
大多数 CD4+ T 细胞，因此大多数 T 细胞都属于 Th1 亚群。该亚群已被广泛描述为促动脉粥样硬化。通过IFN-γ的产生，T细胞将巨噬细胞和其他T细胞募集到动脉粥样硬化斑块上，导致Th1促成细胞因子分泌增加，巨噬细胞对脂质的吸收增加，泡沫细胞形成增加，最终导致斑块生长和脆弱性增加。Th1 细胞募集其他 Th1 细胞的正反馈回路是斑块进展的主要因素。在心血管疾病患者中，Th1细胞水平较高[42–44]。
Th2 细胞通过分泌 IL-4、IL-5、IL-10 和 IL-13 支持 B 细胞产生抗体。虽然 Th2 亚型在高脂血症中升高，但 Th2 亚型在动脉粥样硬化病变中很少见。Th2细胞在动脉粥样硬化中的作用仍然知之甚少，而且似乎是矛盾的。虽然IL-5和IL-13可以明显预防动脉粥样硬化，但原型Th2细胞因子IL-4不能预防动脉粥样硬化[42–44]。
调节性 T 细胞约占人类外周血中 CD4+ T 细胞的 5%。调节性 T 细胞在小鼠和人类动脉粥样硬化研究中都具有整体保护作用。在小鼠中，调节性T细胞的耗竭加重了动脉粥样硬化，表明调节性T细胞限制了斑块炎症，从而限制了疾病进展。这一行动的机制尚未确定。在人类中，在动脉粥样硬化斑块中发现了相对低水平的调节性T细胞，这可能在这些病变的持续炎症中起作用。此外，与稳定斑块相比，在易破裂的斑块中，可以发现的调节性T细胞较少。总之，这些数据表明调节性T细胞在动脉粥样硬化中具有保护作用[45]。
在早期动脉粥样硬化中，动脉粥样硬化斑块中存在很少的细胞毒性 （CD8+） T 细胞。然而，它们似乎是晚期人类斑块中占主导地位的免疫细胞。在这些病变中，CD8+ T 细胞集中在肩部区域和纤维帽周围。此外，在小鼠动脉粥样硬化中，CD8+ T细胞具有促动脉粥样硬化作用。CD8+ T淋巴细胞最有可能通过诱导巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞凋亡来促进脆弱的动脉粥样硬化斑块的形成，进而导致继发性坏死和坏死核心形成[46]。
B 细胞以其产生抗原的能力而闻名，并通过其细胞膜上存在 B 细胞受体来识别。除了抗原产生外，B细胞还能够作为抗原呈递细胞，并可以激活CD4+和CD8+T细胞。此外，它们可以促进趋化因子的产生，产生多种细胞因子（例如，IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-4、IL-6 和 IL-10），促进白细胞募集，并使 T 细胞极化。成熟的 B 细胞可分为两类：B1 亚型，它是先天性的、不依赖 T 细胞并产生多反应性天然 IgM 抗体，以及 B2 亚型，它在适应性免疫中很重要，因为它能够产生针对特定抗原和 T 细胞依赖性的特异性 IgG 抗体。由 B1 细胞产生的针对 oxLDL 的天然 IgM 抗体可预防动脉粥样硬化。在小鼠动脉粥样硬化中，IL-5介导抗oxLDL IgM抗体的产生。与 B1 细胞产生的 IgM 抗体相比，针对 oxLDL 的 IgG 抗体会促进动脉粥样硬化。这在缺乏 B2 细胞的小鼠中很明显，因为这些细胞的斑块形成减少。相反，B2细胞的增加增加了斑块的形成。这与抗oxLDL抗体滴度升高与心血管不良心血管事件增加有关[47]。
根据组织学的定义，可以区分斑块形成的不同阶段[48,49]。 如上所述，动脉粥样硬化病变在生命的第二个十年左右开始发展。血管壁中第一个可检测到的异常是内膜黄色瘤（或脂肪条纹）。这些病变显示泡沫细胞在血管壁中积聚，不存在坏死核心或纤维帽。人类和动物研究都表明，这些病变大多会消退[50,51]。
虽然内膜黄色瘤在儿童中可检测到，但大多数晚期动脉粥样硬化病变似乎起源于内膜增厚[52]。内膜增厚是指平滑肌细胞 （SMC） 在内膜中积聚，不存在脂质、巨噬细胞或泡沫细胞。从正常的内膜增厚开始，病理性内膜增厚可以发展。病变的特征是富含蛋白多糖的基质，其中含有平滑肌细胞，可能还有一些巨噬细胞和其他免疫细胞，具有小面积的脂质积累，但脂质核心或坏死的证据很少或没有。这些病变似乎特别容易糜烂（见下文）。
内膜黄色瘤和伴有（病理性）内膜增厚的病变均可发展为纤维帽动脉粥样硬化。这些动脉粥样硬化斑块的特征是纤维帽，覆盖发达的坏死核心。纤维帽是结缔组织的覆盖层，由蛋白多糖基质中的平滑肌细胞和胶原蛋白组成。这个纤维帽将血液与高度血栓形成的坏死核心分开，该核心由坏死细胞的核心组成，周围环绕着巨噬细胞。当坏死核心变大时，越来越多的细胞外脂质和胆固醇晶体会积聚在其中，形成一个或多个大块，也称为脂质核心。根据纤维帽的厚度，斑块可以量化为厚帽纤维粥样硬化瘤或薄帽纤维粥样硬化瘤。区分这两种斑块的临界值因血管床而异。在颈动脉斑块中，帽薄于165-200μm的斑块被认为是薄帽的[53,54]，而在冠状动脉粥样硬化中，该临界值为65μm[55]。
厚盖纤维粥样硬化瘤很少破裂，但会侵蚀（见下文）。相反，薄帽纤维粥样硬化瘤非常容易破裂;一项针对>200例死亡患者的尸检研究发现，大多数破裂的冠状动脉斑块的帽薄于65μm[48]。
最终，斑块会发展成稳定的纤维钙化斑块。虽然这些斑块仍会因管腔大小减小而引起临床症状，但它们不会引起急性缺血综合征。这些斑块通常会导致明显的狭窄，富含胶原蛋白，并且钙化区域很大。它们含有很少的炎症细胞，但可能存在坏死的核心[48]。
需要注意的是，动脉粥样硬化疾病的进展不是一个线性过程。在动脉粥样硬化斑块的生命周期中，其纤维帽厚度可增大或减小，斑块可全部消退或发展为纤维钙化斑块，使先前危险（脆弱）的斑块突然稳定，反之亦然[56]。
1.
斑块破裂：覆盖斑块的纤维帽破裂，使高度血栓形成的脂质核心暴露在血液中，血液立即开始凝固，最终导致血栓栓塞性狭窄甚至血管闭塞。
2.
斑块侵蚀：通常，这些斑块中不存在内皮层，导致平滑肌细胞和细胞外基质暴露于血液中，导致主要由血栓或远端栓塞诱发的感染。
3.
钙化结节：一种相对罕见的钙化突出到管腔，与缺血性脑卒中相关[57–59]。
在一项关于颈动脉内膜切除术的组织病理学研究中，67% 的卒中患者在动脉内膜切除术部位有血栓，而无症状个体的这一比例为 27%。斑块破裂是两例血栓形成的最常见原因（脑卒中患者占64%，无症状患者为25%）[53]。冠状动脉粥样硬化也有类似的数字，其中约 60% 的急性心肌梗死是由斑块破裂引起的。然而，应该注意的是，颈动脉斑块的组成多年来发生了变化，因为已经观察到具有脆弱特征的颈动脉斑块的百分比下降。在冠状动脉粥样硬化中也可以观察到相同的现象，其中观察到斑块破裂的减少和斑块侵蚀的同步增加。这些变化可能是由于近年来他汀类药物使用增加和烟草使用减少所致[60]。
易破裂的斑块（易损斑块）具有多种组织学特征，首次在死于心肌梗死的患者的尸检研究中发现。这些斑块具有较大的脂质核心（占总斑块面积的>40%）、大坏死核心、斑块内新生血管、斑块内出血、炎性细胞浸润到纤维帽，最重要的是，纤维帽较薄[1]。这些相同的特征在颈动脉粥样硬化中也很重要，但有一个显著差异[61]。在颈动脉易损斑块中，斑块内出血（iph）尤其能预测未来颈动脉粥样硬化进展和脑卒中[62,63]。 晚期病变通常显示 IPH，据推测，斑块内的微出血由微血管引起，起源于外膜血管或起源于管腔内皮的新血管。IPH和斑块破裂都与微血管密度增加有关[62]。
当纤维帽上的剪切应力超过该纤维帽的拉伸强度时，就会发生斑块破裂。在颈动脉中，回顾性研究确定，薄于<165μm[53]或<200μm[54]的颈动脉帽容易破裂。这些斑块被称为薄帽纤维粥样硬化症 （TCFA）。在冠状动脉粥样硬化中，易破裂斑块的阈值较低（65μm[55]），这很可能是由于血流和血管直径的差异所致。冠状动脉阈值和薄帽在冠状动脉斑块破裂中的重要性已通过患者的体内血管内成像得到证实[64]。在颈动脉粥样硬化中，尚未进行确定这些值的有用性和/或准确性的前瞻性研究。
纤维帽变薄是由两种并发机制诱导的。斑块内的巨噬细胞和泡沫细胞通过分泌几种蛋白水解酶（如纤溶酶原激活剂、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶）诱导组织重塑，尤其是纤维帽变薄）[65]。此外，由于 SMC 凋亡，平滑肌细胞 （SMC） 逐渐在变薄的纤维帽中丢失。在菌盖破裂部位，通常不存在 SMC。这两个过程在斑块的肩部区域最为明显，这可能就是为什么该区域是纤维帽最薄的区域[66]。
在冠状动脉和颈动脉粥样硬化中，薄纤维帽破裂有时可由诱因引起，如饮酒或喝咖啡、大餐、吸烟、愤怒、焦虑、工作压力、工业事故、战争和恐怖袭击、地震和体育赛事[67]。这些触发因素可能导致交感神经系统的激活，导致心率加快和血压升高，并可能增加血小板反应性。应该注意的是，一些研究表明，这些触发因素引起的斑块破裂无论如何都会在几周后发生[66]。
约35%的心肌梗死是由斑块侵蚀引起的，这一数字在过去10年中似乎呈上升趋势[60]。在颈动脉粥样硬化中，这些数字可能较低，这是约10%的脑卒中或TIA患者的潜在机制，但应注意的是，该研究在较早的数据库中对较少的患者进行[68]。当覆盖在纤维帽上的内皮细胞层消失时，就会发生斑块侵蚀，从而将血栓形成的细胞外基质暴露在血液中，最终导致凝块形成。由于尚未发现易受侵蚀斑块的形态特征，因此很难确定这些斑块的特征[57]。
在流动受干扰的区域，toll样受体2（TLR2）在内皮细胞上被激活。TLR2 的连接诱导 IL-8 的产生，促进中性粒细胞粘附和募集。在体外，内皮细胞与TLR2激动剂和中性粒细胞共孵育可促进内皮细胞死亡。这些因素的结合也可能导致体内内皮细胞的丢失，最终导致纤维帽暴露于血液中。这种暴露会激活血小板，使其释放促炎介质（进一步加重导致内皮细胞死亡的过程）并释放纤维蛋白溶解阻滞剂（增加血栓的持久性）并使其粘附在暴露的纤维帽上，导致血栓形成的开始[69]。
约6%-7%的颈动脉血栓形成被认为是由钙化结节引起的，但应注意的是，这一数字来源于少数病例[53]。在冠状动脉粥样硬化中，这一数字略低[58]。由Virmani等人首次提出，钙化结节是指一种罕见的血栓形成，由钙化结节挤出到血管腔内引起[48]。这些钙化结节更常见于老年人和迂曲的动脉。在冠状动脉粥样硬化中，IVUS在PROSPECT试验中发现的钙化结节在3年随访期间不太可能引起不良心血管事件[57]。
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