从历史上看，卵巢生物学的研究主要集中在卵泡生成上，但最近卵巢基质已成为一个令人兴奋的研究新前沿，是理解复杂卵巢动力学的关键。卵巢卵泡是卵巢的功能单位，包括卵巢实质，而卵巢基质则是指卵巢的反向或不是卵巢卵泡的成分。卵巢基质包括更一般的成分，如免疫细胞、血管、神经和淋巴管，以及卵巢特异性成分，包括卵巢表面上皮、白膜、卵巢内卵巢内、肺门细胞、干细胞，以及大多数不完全表征的基质细胞，包括成纤维细胞样、纺锤形和间质细胞。基质还包括卵巢细胞外基质成分。本综述结合了关于卵巢基质不同成分在正常生理学中的结构和作用的基础和新兴学术研究。接下来讨论了关于卵巢基质的进一步研究的关键领域，包括阐明基质细胞起源、了解基质细胞激素的产生和反应性、研究多囊卵巢综合征 （PCOS） 等病理状况、开发人工卵巢技术，以及利用技术进步进一步描绘多种基质细胞类型。
器官由两个部分组成：（1）实质，或执行器官功能的特殊组织，以及（2）基质，通常是支持组织（Young等人，2014，Mescher 2018）。卵巢卵泡是卵巢的功能单位，构成卵巢实质。因此，将基质概念化为实质的倒数，卵巢基质是指卵巢中不是卵巢卵泡的成分。卵巢基质由一般成分组成，例如免疫细胞（Wu et al. 2004）、血管 （Reeves 1971）、神经 （Neilson et al. 1970） 和淋巴管 （Brown et al. 2010），以及卵巢特异性成分。这些卵巢特异性成分包括卵巢表面上皮细胞（Auersperg等人，2001），白膜（Reeves 1971），卵巢内卵巢（Wenzel&Odend'hal，1985），肺门细胞（Neilson等人，1970），卵巢干细胞（Hummitzsch等人，2015），大多数不完全表征的基质细胞，包括成纤维细胞样，纺锤形和间质细胞（Reeves 1971），以及可能未包含在此列表中的其他细胞类型。除了这些细胞类型外，卵巢细胞外基质（ECM）还为周围细胞提供结构和生化支持，并且是基质的关键成分（Berkholtz等人，2006）（图1和表1）。一些研究使用广义术语“卵巢间质基质”或“theca 间质细胞”（TIC）来指代异质性基质室（例如 Tingen 等人，2011 年，Hummitzsch 等人，2019 年）。出于本综述的目的，我们将卵巢基质解释为卵巢中广泛包含的非卵泡成分。我们还想强调的是，术语“基质细胞”并不是指单个均质细胞群。相反，在可行的情况下，我们建议使用更具体的描述，如“基质巨噬细胞”来指代基质室的各个组成部分。关于基质的多种细胞类型和成分的已知情况将在下文中详细介绍。
卵巢基质的组成部分。人类卵巢的中心图（改编自 Gray 1918），周围环绕着突出显示不同卵巢基质成分的框，包括（从顶部中心顺时针方向）：免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、B & T 细胞和自然杀伤 （NK） 细胞;特征不完全的基质细胞（包括成纤维细胞样细胞、纺锤形细胞和间质细胞）;干细胞;细胞外基质 （ECM） 成分;表面上皮和白被膜;卵巢和肺门细胞;以及血管、淋巴管和神经。使用 ©BioRender 制作 – biorender.com。
引用：复制品160,3;10.1530/编号-19-0501
卵巢基质的一般和卵巢特异性成分。
| 亚 群 | 区域性 | 功能 | 细胞标志物示例† | 需要进一步研究 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 一般组件 | |||||
| 免疫细胞 | 巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、自然杀伤细胞 | 在整个基质中，在脉管系统周围 | 防御、改造、信号 | 白细胞：CD45 髓样：CD11b 巨噬细胞：CD68 树突状细胞：CD11c 中性粒细胞：CD16 嗜酸性粒细胞：CD193 肥大细胞：CD117 淋巴样： B 淋巴细胞：CD19 T 淋巴细胞：CD3 自然杀伤：CD561 |
周期性、激素、时间动力学、病理相关性 |
| 血管 | 内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞 | 分支髓质螺旋到皮质拱廊 | 氧气、营养物质、激素运输 | 内皮细胞：VE-钙粘蛋白 周细胞：PDGFRB 平滑肌细胞：α-SMA2 |
氧张力的动态作用、病理作用和治疗在PCOS中的作用 |
| 神经 | 神经元、神经胶质细胞 | 髓质分支到皮质 | 沟通，能调节激素分泌和血管收缩3 | 神经元：MAP2 神经胶质：SOX104 |
基质细胞类型的神经元调控，病理相关性 |
| 淋巴管 | 内皮细胞、平滑肌细胞 | 髓质到皮质的分支，脉管系统关联 | 体液稳态、免疫细胞运输、激素诱导的重塑5 | 内皮细胞：LYVE16 平滑肌细胞：α-SMA |
动态调节，病理相关性 |
| 卵巢特异性成分 | |||||
| 表面上皮 | 卵巢外部单层 | 支持排卵后修复，动态 | CK7、CK8、CK18、CK19、嗜嗜蛋白-2、桥粒芯蛋白-27 | 异质性，病理学贡献 | |
| 白衣蛾 | 表面上皮下的外层 | 保护 | 最小的蜂窝 | 生理和病理学贡献 | |
| 卵巢内卵巢 | 肺门区，延髓 | 与祖细胞群（包括theca和淋巴管）的联系8 | CK19， 波形蛋白9 | 成人的生理作用，病理相关性 | |
| 肺门细胞 | 肺门区域，神经干关联 | 含有睾丸间质细胞中常见的 Reinke 晶体，雄激素分泌10 | 未成立 | 生理作用，病理相关性 | |
| 干细胞 | 成人的生理作用尚未确定 | Oogonial：DDX4 或 IFITM3（有争议）11 | 成人的存在和潜在的生理作用 | ||
| 表征不完全的基质细胞 | 鉴定出多达五种不同类型的成纤维细胞样/纺锤形/间质细胞12 | 亚群主要在皮层，亚群主要在髓质 | 与胶原蛋白 I 或 III 的产生相关的亚群，亚群是用细胞质脂质和液泡产生类固醇的亚群12 | 政变-TFII13;COUP-TFII 和/或 ARX14;DCN，用于theca/基质的LUM15;有些表达 PDGFRA、DCN、COL1A1、COL6A1、STAR 和/或CYP17A116;一些TCF21，COL1A2，STAR17 | 细胞识别和本体、区域性、类固醇产生、常见和分化标志物 |
| 细胞外基质成分 | 胶原蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖、ECM 附属蛋白、ECM 调节因子、分泌因子 | 僵硬的皮质，具有径向排列的胶原纤维和密度较低的髓质 | 支架，直接和间接信号转导，动态重塑，毛囊休眠涉及的刚度18 | 细胞外的 | ECM组成和结构不与卵泡相邻 |
1http://docs.abcam.com/pdf/immunology/immune-cell-markers-poster.pdf，https://media.cellsignal.com/www/pdfs/science/pathways/Immune-Cell-Markers-Human.pdf，2020年3月访问;2https://www.rndsystems.com/research-area/endothelial-progenitor-and-endothelial-cell-markers，2020年3月访问;Rensen 等人（2007 年），Kizuka-Shibuya 等人（2014 年）; 3内田 （2015）; 4https://docs.abcam.com/pdf/neuroscience/neural-markers-guide-web.pdf，2020年3月访问;5Brown等人（2010）; 6Kong等人（2017）; 7Hummitzsch 等人（2013 年），Hartanti 等人（2020 年）; 8Svingen等人（2012），Liu等人（2015）; 9Russo等人（2000）; 10Neilson等人（1970年），Erickson等人（1985年）; 11Hummitzsch等人（2015）; 12里夫斯 （1971）; 13Hummitzsch等人（2013）; 14Rotgers等人（2018）; 15Fan等人（2019）; 16瓦格纳等人（2020 年）; 17Wang等人（2020）; 18Irving-Rodgers&Rodgers（2006），Kawamura等人（2013）; †给出了一般成分的示例细胞标志物，并给出了卵巢特异性成分的可能细胞标志物。
免疫系统的细胞似乎在支持卵巢生理过程中起着关键作用。免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞，存在于未成熟或静息的卵巢中，在整个基质中以低水平存在。这些水平往往在排卵前后增加，特别是在血管系统附近，随后迁移到发育中的黄体（Norman & Brannstrom 1994）。卵巢免疫细胞具有多种功能，包括吞噬作用和抗原呈递，通过蛋白水解酶进行组织重塑，以及分泌可溶性信号，包括细胞因子，趋化因子和生长因子（Norman&Brannstrom 1994，Wu等人，2004）。巨噬细胞是一种主要的卵巢免疫细胞类型，其他免疫细胞包括 B 和 T 淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞（Norman & Brannstrom 1994、Suzuki 等人 1998、Carlock 等人 2013、Kenngott 等人 2016、Fan 等人 2019、Zhang 等人 2020）（图 1 和表 1).卵巢巨噬细胞在生殖稳态中的作用及其雌激素调节一直受到关注（Wu et al. 2004， Pepe et al. 2018 综述）。卵巢可能包含多个巨噬细胞亚群，表型的范围可以从卵巢周期不同部分的经典炎症 （M1） 到替代组织重塑 （M2）（Carlock 等人，2013 年，Pepe 等人，2018 年）。随着小鼠卵巢衰老，M2巨噬细胞、单核细胞来源的巨噬细胞和多核巨噬细胞的比例增加（Briley 等人，2016 年，Zhang 等人，2020 年）。使用 CD11b-DTR 小鼠模型的巨噬细胞和其他髓系细胞耗竭导致不孕症、卵巢出血、卵巢内皮细胞耗竭、黄体形成受损和黄体酮产生减少（Turner 等人，2011 年，Care 等人，2013 年）。尽管卵巢免疫细胞，特别是巨噬细胞，一直是正在进行的研究对象，但在周期、激素和时间动力学以及对卵巢病理状况的贡献方面仍然存在知识差距（表1）。
卵巢的脉管系统支持关键的卵巢功能，包括血管内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞（图 1 和平滑肌细胞）（图 1 和表 1）。卵巢血管穿过结缔组织，提供组织氧合、激素运输和营养，此外还支持废物清除。人类卵巢的髓质通常包含较大的血管，在皮质-髓质交界处，小髓动脉分支到皮质小动脉（Reeves 1971）。这些皮质小动脉形成血管拱廊，由沿结缔组织束延伸的固定长度的相互连接的短直血管组成。在压力下，皮质小动脉可以被压缩形成无血管区域，作为排卵耻辱形成的一部分（Reeves 1971）。髓质血管包括螺旋动脉和小动脉，它们可能允许随着生长而扩张（Reeves 1971）。卵巢的微血管系统有助于卵泡生成和黄体形成。卵泡在其颗粒和细胞隔室之间包含基底层，允许血卵泡屏障（Siu&Cheng，2012）。随着膜细胞层的形成，卵泡在膜细胞之间形成微血管系统，支持卵泡的生长和发育，但在排卵前永远不会超过基底层。黄体是一种高度血管结构，发生在排卵后微血管系统侵入颗粒层之后（Rolaki 等人，2005 年）。在卵巢血管系统调节的氧张力的作用方面仍然存在知识空白。氧张力可能对卵巢具有调节作用，体外研究表明，氧水平会影响牛颗粒细胞黄体化和大鼠黄体酮的产生（Gafvels 等人，1987 年，Baddela 等人，2018 年）。卵巢血管系统功能障碍与PCOS的病理生理学有关（Di Pietro等人，2018），需要更多的研究来解决卵巢血管生成改变的病理作用和治疗管理（表1）。
尼尔森等人。s（1970）的综述描述了卵巢基质室中存在的广泛神经支配，指出一些神经沿着延髓中的血管，而另一些神经则在基质的细胞之间分支（图1和表1）。在小鼠性腺发育中，神经嵴神经元定植于卵巢，分化为神经元和神经胶质细胞，并在髓质中形成向皮质区域延伸的密集神经网络（McKey 等人，2019 年）。在功能上，已经证明了卵巢的交感神经和副交感神经支配，交感神经系统的调节已被证明可以抑制雌二醇分泌并引起血管收缩（Uchida 2015 年综述）。在PCOS模型中，雌二醇治疗的大鼠表现出卵巢交感神经活性和囊性无排卵卵巢增加，在卵巢上神经横断后，周期性和黄体形成得到改善（Barria等人，1993）。关于基质中不同细胞类型的神经元调控、去神经支配的生理后果以及神经元对病理学的贡献，有必要进一步研究（表 1）。
淋巴管系统包括由没有基底膜的内皮细胞组成的小毛细血管，这些毛细血管在细胞之间有很大的间隙，允许液体、细胞和大分子运输。这些毛细血管进入具有基底膜、瓣膜和平滑肌的较大集合血管（图 1 和平滑肌）。卵巢具有丰富的淋巴网络，与血管系统密切相关，从髓质延伸到与发育中的卵泡相邻的皮质，在黄体中的存在方面存在一些物种变异性（Brown&Russell，2014）。淋巴系统通常通过将血管外液和蛋白质返回血液并参与免疫细胞运输来帮助维持体液稳态。在发育中的小鼠卵巢中，淋巴管仅在出生后出现，可能来自卵巢外卵巢，如Prox1-EGFP小鼠模型所示，其中Prox1表达标志着内皮细胞对淋巴谱系的承诺（Svingen等人，2012）。淋巴管系统已被证明会响应小鼠卵巢中的激素调节而重塑（Brown等人，2010）。尽管淋巴管系统在卵巢中起着重要的生理作用，但卵巢淋巴管的动态调节和病理相关性仍有待充分阐明（表1）。
卵巢的表面上皮是源自中胚层的异质扁平至立方体上皮层，也称为“生发上皮”，因为过去错误地认为它有助于生殖细胞的形成（Auersperg 等人，2001）（图 1 和表 1）。富含角蛋白的卵巢表面上皮细胞层有助于促进排卵后的修复，并随着卵巢周期的变化而动态扩张和收缩（Xu 等人，2018 年，Hartanti 等人，2020 年）。发育中的胎牛卵巢表面上皮的扫描电子显微镜和免疫荧光显示，从肺门区域扩展到整个卵巢周围，其变化与下面的基质重排相对应（Hartanti 等人，2020 年）。尽管胎儿卵巢表面上皮细胞以前被认为是颗粒细胞的发育来源，但最近的研究表明，卵巢表面上皮细胞与颗粒细胞共享共同的祖细胞，称为性腺嵴上皮样 （GREL） 细胞（Auersperg 等人，2001 年，Hummitzsch 等人，2013 年).尽管尚未确定明确的标记物，但表面上皮细胞增加了细胞角蛋白 7、8、18 和 19 以及 plakophillin-2 和桥粒芯蛋白-2 的表达（Hummitzsch 等人，2013 年，Hartanti 等人，2020 年）（表 1）。关于确定明确的标志物、了解异质性和阐明卵巢表面上皮的病理学贡献，仍有进一步的工作。
位于表上皮下方的卵巢被膜是一种薄且细胞不足的结缔组织鞘，可作为卵巢的保护层（Reeves 1971）。白被膜富含胶原蛋白，在排卵前会经历重塑。使用电子显微镜，Okamura 等人。（1980）观察到，当卵泡达到排卵前阶段时，人类卵泡顶端的胶原束减少。这种降解与具有发达的细胞质和溶酶体样颗粒的顶端成纤维细胞的增加平行，这些颗粒被怀疑含有用于降解白膜的胶原酶（Okamura 等人，1980 年）。对卵巢白膜的研究有限，进一步的工作可以帮助阐明其生理和病理作用和调节（图1和表1）。
卵巢是中肾管（Wolffian）的残余物，通常构成男性生殖道的一部分，并在女性生殖道中消退。它们通常以长方体或柱状上皮衬里的成组小管的形式出现在卵巢的肺门或延伸穿过髓质，以及卵巢外空间（Wenzel & Odend'hal 1985）中（图1和表1）。对卵巢功能的研究有限，特别是在发育后，它们可能发挥相关作用。在一项对小鼠theca细胞谱系的研究中，两个已鉴定的theca细胞祖细胞群之一从相邻的中肾迁移而来，并且可能与卵巢有关（Liu等人，2015年，Rotgers等人，2018年）。卵巢淋巴管系统的起源也与卵巢相连（Svingen 等人，2012 年）。虽然它们不一定是特异性标志物，但在人类卵巢中已经注意到细胞角蛋白 19 和波形蛋白水平升高（Russo 等人，2000 年）。需要进一步的研究来阐明卵巢在成人中的生理作用以及病理相关性（表1）。
有报道称，卵巢肺门中具有 Reinke 晶体的不同细胞，常见于睾丸间质细胞中（Neilson 等人，1970 年）（图 1 和表 1）。这些细胞通常位于与神经干相关的簇中（Neilson等人，1970）。它们似乎合成和分泌雄激素以响应 LH 刺激，尽管它们的生理作用尚未得到充分证实（Erickson 等人，1985 年）。这些肺门细胞的增生与绝经后妇女的男性化有关（Delibasi 等人，2007 年）。细胞标志物尚未确定，这些细胞的生理作用和病理相关性通常仍未表征。
卵巢可能含有各种不同细胞类型的干细胞，包括体细胞（例如颗粒细胞、表面上皮细胞、鞘细胞、基质细胞）和生殖系干细胞（Hummitzsch 等人，2015 年回顾）（图 1 和表 1）。卵巢生殖系（卵细胞）干细胞的存在和重要性一直是一个有争议的话题，尽管卵巢卵泡储备通常随着年龄的增长而丧失，而没有实质性的更新。推定的卵巢卵质干细胞首先通过 DEAD （Asp-Glu-Ala-Asp） 盒多肽 4 （DDX4，也称为 VASA） 标记和细胞分选分离，并已被证明发育成卵母细胞，尽管 DDX4 阳性细胞的分离受到质疑，特别是与细胞质与表面表达和抗体交叉反应性的假设有关（Johnson 等人，2004 年， Zarate-Garcia 等人，2016 年）。其他人对卵质干细胞的存在提出异议，指出在成年雌性小鼠中使用敏感的单细胞谱系追踪无法检测到卵质干细胞（Lei&Spradling 2013）。此外，出生后表达 DDX4 的细胞使用罗莎26RBW/+;Dd x4-cre荧光报告小鼠未被发现有丝分裂活性或参与卵泡更新（Zhang等人，2012）。最近的一项单细胞测序研究分离出人类 Abcam DDX4 阳性细胞，并得出结论，这些细胞是血管周围细胞而不是卵质干细胞（Wagner 等人，2020 年）。相比之下，已经使用来自滤泡抽吸物中存在的人类卵巢皮质组织片段的细胞描述了女性生殖系干细胞的细胞系建立，这些细胞分化为卵母细胞样细胞（Ding等人，2016）。从EGFP转基因小鼠中分离，纯化和培养的雌性生殖系干细胞被证明分化为卵母细胞，能够在卵巢早衰的小鼠模型中恢复功能并产生后代（Wu等人，2017）。卵巢生殖干细胞的存在仍然是一个备受争议的话题，通常使体细胞干细胞的讨论黯然失色。添加源自羊水的人类间充质干细胞也已被用于帮助恢复卵巢早衰小鼠模型中的卵巢功能，这表明体细胞干细胞在改善改变的旁分泌信号传导和基质微环境方面发挥作用（Liu 等人，2019 年）。
卵巢基质的大部分由不完全表征的细胞群组成，通常称为基质细胞（Reeves 1971）。这包括也被描述为成纤维细胞样、纺锤形细胞或间质细胞的细胞群（图 1 和表 1）。一般来说，成纤维细胞分泌 ECM 蛋白，如胶原蛋白，用于细胞支持、支架和修复。对 167 名年龄在 17 至 79 岁之间的女性的非病理性人类卵巢的组织学切片进行回顾性研究，目的是描述各种类型基质细胞的形态，确定了五种类型的成纤维细胞样/间质基质细胞（Reeves 1971）。虽然最近的人类单细胞 RNA 测序研究（例如 Fan 等人，2019 年）证实了多个基质细胞簇的存在，但缺乏对整个卵巢基质细胞类型的全面和完整的表征。基质细胞的分布和亚型可能因它们在卵巢中的位置而异（例如皮质与延髓）。基质细胞分布也可能受到周期性结构变化的影响，因为卵泡生长和排卵以及黄体发育。在生殖寿命中也发生了明显的变化，包括纤维化胶原蛋白的增加，如衰老的小鼠和灵长类动物卵巢所示（Briley 等人，2016 年，Wang 等人，2020 年）。已鉴定出的一些可能的细胞标志物包括 COUP-TFII 和/或 ARX（Hummitzsch 等人，2013 年，Rotgers 等人，2018 年）。其他研究使用 DCN 和 LUM 来识别人类 theca/基质细胞群（Fan 等人，2019 年）。在一些被认为是基质的人类细胞中，标记物 PDGFRA、DCN、COL1A1、COL6A1、STAR 和/或 CYP17A1 的表达更高（Wagner 等人，2020 年）。另一项研究通过 TCF21、COL1A2 和/或 STAR 的表达描绘了非人灵长类动物卵巢基质（Wang 等人，2020 年）。对于这些不完全表征的基质细胞类型，仔细的本体论、进一步的标记物鉴定以及对区域性和类固醇产生的细微差别的关注是关键的后续步骤（表1）。
ECM由原纤维和网络形成蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖组成，其组成对每个组织都是唯一的（图1和表1）。细胞将可溶性ECM组分分泌到细胞外区室，细胞分泌的酶如赖氨酰氧化酶（LOX）将ECM前体交联成大型网络（Theocharis等人，2016）。这些基质调节细胞功能，包括通过细胞受体相互作用、机械转导以及细胞与ECM螯合生长因子的相互作用来粘附、迁移和增殖（Taipale&Keski-Oja 1997）。
一些综述涵盖了广泛存在于组织中，特别是卵巢中的ECM成分的广泛列表;最值得注意的是，I型，III，IV型和VI型胶原蛋白，纤连蛋白和层粘连蛋白（Berkholtz等人，2006年，Irving-Rodgers和Rodgers，2006年）。胶原蛋白 I 和 III 已被证明分布在由人类皮质基质中的束连接的同心层中（Lind 等人，2006 年）。最近一项检查人类卵巢皮层 ECM 的蛋白质组学研究表明，胶原蛋白包含近一半的 ECM 蛋白和相关因子，其中最主要的是胶原蛋白 VI，一种基底膜锚定 ECM 蛋白（Ouni 等人，2019 年）。最近的另一项蛋白质组学研究检查了猪皮质和髓质之间的 ECM 组成差异，显示与髓质相比，皮质中胶原蛋白 I、聚氨酸、弹性蛋白微纤维接口子 1 和纤连蛋白的表达增加（Henning 等人，2019 年）。这些蛋白质组学研究都鉴定了 80 多种 ECM 和 ECM 相关蛋白质，包括胶原蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖、ECM 附属蛋白、ECM 调节因子和分泌因子（Henning 等人，2019 年，Ouni 等人，2019 年）。
许多关于ECM的研究都集中在发育过程中卵泡内的基质上。卵泡具有独特的细胞周基质，称为基底层，主要由层粘连蛋白和IV型胶原组成，由nidogen和perlecan稳定，将颗粒细胞和theca细胞区室分开（Irving-Rodgers&Rodgers，2006）。随着卵泡的生长，它们不断重塑基底层，以允许卵泡在颗粒细胞增殖时扩张。颗粒细胞已被证明产生基底层的主要成分，尽管卵巢基质中的其他细胞可能有助于后期的基底层沉积（Rodgers 等人，1999 年）。基底层还通过生长因子螯合和信号传导介导颗粒细胞生长和胃窦形成。基底层中的Perlecan能够结合生长因子，并且具有电荷和大小选择性，可作为生长因子在颗粒和细胞隔室之间扩散的屏障，使卵泡液和基底层成为促进健康卵泡发生的因子库（McArthur等人，2000）。
卵巢有两个主要的隔室，它们的ECM组成和结构不同 - 一个僵硬的皮层，原始卵泡处于休眠状态，以及一个密度较低的髓质，其中窦卵泡在达到排卵前阶段时通过蛋白水解降解来大力重塑ECM。脱细胞的人和牛卵巢组织在皮层中显示出径向排列的胶原纤维，使其硬度增加，而髓质由具有各向异性胶原纤维的孔隙网络组成，这表明皮质和髓质产生ECM的基质细胞之间存在差异（Laronda等人，2015年，Chiti等人，2018年).卵巢皮质和髓质区域化的突出程度可能因物种而异，与人类卵巢相比，啮齿动物卵巢中的显着减少（Jiménez 2009）。这些区域的机械特性在卵泡激活和发育的机械转导中起着重要作用。原始卵泡休眠已被证明受 Hippo 信号通路调节，其中卵巢皮层的刚性使 yes 相关蛋白 （YAP） 和具有 PDZ 结合基序 （TAZ） 的转录共激活因子失活以抑制生长（Kawamura 等人，2013 年）。卵泡激活可以通过破坏 Hippo 信号通路来启动，例如，当卵泡从皮层中分离出来时，进一步说明了 ECM 机械特性在维持卵泡储备方面的重要性（Kawamura 等人，2013 年）。激活后，早期卵泡生长和存活仍然依赖于坚硬的基质，正如在体外所示（Hornick等人，2012）。随着卵泡的生长，它们需要更柔软的基质来扩增，如卵巢髓质区域提供的那样，体外研究表明，在允许基质中，晚期卵泡的生长、存活和类固醇生成得到改善（West 等人，2007 年，West-Farrell 等人，2009 年）。
ECM成分通过直接和间接信号在调节细胞功能方面发挥着重要作用。纤连蛋白和层粘连蛋白含有整合素结合序列（最显着的是 Arg-Gly-Asp 或 RGD），它允许细胞直接与 ECM 相互作用，并在卵泡发育时启动信号级联以进行增殖和分化（Monniaux 等人，2006 年）。ECM 在信号传导中也具有间接作用，因为它充当生长因子和细胞因子的储存库，并在它们结合时和 ECM 降解后释放时介导它们呈递给细胞。ECM是组织中的动态结构，通过基质金属蛋白酶（MMP），基质金属蛋白酶（TIMP）的组织抑制剂和纤溶酶原激活剂（McIntush&Smith 1998）不断重塑。卵泡和其他卵巢基质细胞分泌这些酶以软化周围的 ECM 并允许卵泡扩张，并在此过程中释放与 ECM 结合的细胞因子和生长因子。已知是卵泡生成中关键调节分子的几种生长因子，包括成纤维细胞生长因子，转化生长因子β，血小板衍生生长因子，肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子具有ECM结合基序，或者可以通过卵泡抑素等结合因子在ECM内隔离（Logan&Hill 1992).通过这种方式，ECM重塑是一种机制，通过该机制，生长因子的生物利用度可以在某些病理条件下被介导或破坏（McIntush&Smith 1998）。如果失调，ECM降解也可能引发无病原体炎症。例如，透明质酸是一种糖胺聚糖，在周转过程中形成低分子量片段，已在培养的小鼠基质细胞中显示，这些片段可增加 2 型炎症细胞因子的分泌并激活参与嗜酸性粒细胞募集的基因，同时也对培养的卵泡产生不利影响（Rowley 等人，2020 年）。
在卵泡成熟的最后阶段，ECM再次在排卵中发挥重要作用。LH激增刺激卵泡产生大量的MMP和纤溶酶原激活剂，以降解卵泡顶端区域的ECM（Curry&Smith，2006）。通过从降解的ECM中释放肿瘤坏死因子-α（TNF-a）来促进卵巢上皮细胞的胶原酶产生和凋亡，这一过程进一步放大（Curry&Smith，2006）。顶端区域的细胞和 ECM 成分减弱，以及来自卵泡液的压力和血管压力的增加，促进卵泡破裂和卵母细胞排出到卵巢周围空间（Matousek 等人，2001 年）。
theca细胞层分为theca interna和theca externa，前者具有细胞质脂滴的特征，后者是成纤维细胞和平滑肌细胞的混合物，与更广泛的卵巢基质更相邻（在Young&McNeilly 2010，Richards等人2018中回顾).卵巢基质的支持细胞和theca细胞之间的关系尚未明确确定，尽管人们普遍认为theca细胞至少部分起源于基质细胞（Young&McNeilly 2010，Rotgers等人，2018）。
鼠细胞已被证明来自两种类型的祖细胞：胎儿卵巢中的 Wt1 阳性细胞和从卵巢附近的中肾迁移的 Gli1 阳性细胞（Liu 等人，2015 年）。在接近出生时，来自颗粒细胞的沙漠刺猬和印度刺猬旁分泌信号似乎促使未分化的基质祖细胞中表达 theca 谱系标记物 Gli1。微阵列分析表明，基于祖细胞群的差异，中肾衍生的 Gli1 阳性细胞的类固醇生成增加（Liu 等人，2015 年）。产生类固醇雄激素的 theca 细胞可能来自中肾衍生的祖细胞，而 theca 成纤维细胞、血管周围平滑肌细胞以及可能的间质卵巢细胞可能来自卵巢 WT1+ 祖细胞（Richards 等人，2018 年）。
其他未分化的基质细胞祖细胞（可能对 Lhx9、Mafb、Coup-tfII 和 Arx 呈阳性）可能产生非甾体生成基质细胞群，可能表达 Coup-tfII 和 Arx。COUP-TFII和ARX在同一细胞群中的重叠表达尚未建立（Rotgers等人，2018）。声波刺猬信号已被证明可以调节 COUP-TFII 的表达，这在小鼠 theca interna 细胞和黄体周围的间充质细胞中被鉴定（Krishnan 等人，1997 年，Takamoto 等人，2005 年）。COUP-TFII可能在类固醇生成细胞中表达，因为单倍体不足的雌性小鼠表现出生殖功能的改变，包括黄体酮合成所需的类固醇生成酶的表达降低和血管化减少（Takamoto等人，2005）。在小鼠胎儿卵巢中已证明有三种体细胞前体，其标志是 COUP-TFII 和颗粒细胞标志物 FOXL2 和 LGR5 的相互排斥表达（Rastetter 等人，2014 年）。在早期胎儿人卵巢中也观察到相互排斥的 FOXL2 和 COUP-TFII 表达，COUP-TFII 在基质细胞群中表达。几名编码 COUP-TFII 的基因突变的 46，XX 名 SRY 阴性儿童被男性化，其中一名儿童的睾丸组织得到证实，这表明 COUP-TFII 在发育人类女性性腺中具有“促卵巢”和“反睾丸”作用（Bashamboo 等人，2018 年）。
一项转基因小鼠研究表明，卵巢细胞和间质腺细胞至少存在两种类固醇生成细胞类型。在出生后小鼠卵巢中，只有一部分类固醇生成性细胞和间质腺细胞表达增强的绿色荧光蛋白 （EGFP） 作为 Nr5a1 基因 （SF-1） 的胎儿间质增强子 （FLE） 的报告基因。SF-1 调节类固醇生成 CYP 基因的表达。在睾丸中，FLE将胎儿细胞与成年睾丸间质细胞区分开来。然而，在出生后的小鼠卵巢中，只有大约 16% 的 SF-1 阳性细胞对 EGFP 呈阳性，这表明至少存在两个细胞群（Miyabayashi 等人，2015 年）。
对牛卵巢基质的转录组分析发现，通过激光显微解剖分离的群体在一般间质基质和它们标记为前细胞（与窦前卵泡相邻的基质）之间相似。他们将它们结合起来进行分析，发现随后的基质与白膜和内膜不同（Hummitzsch 等人，2019 年）。与基质相比，小窦卵泡的内侧与类固醇激素和胆固醇合成相关的基因上调（Hummitzsch 等人，2019 年）。
值得注意的是，一旦卵泡被刺破，theca 间质细胞 （TIC） 的概念已被用作残留卵巢组织外壳的统称（Tingen 等人，2011 年，Tian 等人，2015 年）。培养时，来自小鼠卵巢的theca间质细胞呈现出与颗粒细胞不同的成纤维细胞样外观（Tian等人，2015）。TICs的异质性已被注意到，据报道，在与卵泡共培养的12天中，种群发生了变化。在培养开始时，细胞群主要包含类似于theca细胞和成纤维细胞样细胞的含脂滴细胞，而到第12天，细胞主要是巨噬细胞（Tingen等人，2011）。细胞表型的这种转变可能是由于不同起始细胞群的培养存活率不同，这强调了TIC不是一个同质的分组。
进一步了解基质区室可能有助于更好地识别祖细胞（图2）。此外，使用TIC混合群体的研究可能受益于对这些非滤泡群体的更大分类，以帮助解释和重现研究结果。
卵巢基质有待进一步研究的关键领域。包括（从左至右顺时针方向）：theca细胞起源、激素信号传导、病理学、人工卵巢和细胞类型鉴定。使用 ©BioRender 制作 – biorender.com。
引用：复制品160,3;10.1530/编号-19-0501
一些卵巢基质细胞能够产生类固醇激素并含有激素受体。例如，在牛间质细胞的细胞质和细胞核中鉴定出雌激素受体 α 和 β，它们被描述为具有脂滴和液泡的椭圆形细胞，可与成纤维细胞区分开来（Kenngott 等人，2016 年）。在怀孕和产后兔卵巢的基质细胞和间质细胞中发现了黄体酮受体α（Abd-Elkareem 2017）。在人类胎儿卵巢的早期妊娠中，已经记录了具有类固醇产生特征的间质细胞（Konishi等人，1986）。绝经后卵巢基质细胞被假定为产生雄激素，尽管对体外分离绝经后人基质细胞的研究发现，主要群体在雄激素生物合成途径中的关键类固醇生成酶的表达可以忽略不计，CYP17A1，并且似乎没有显着的类固醇生成潜力（Jabara 等人，2003 年）。此外，他们发现某些类固醇生成酶（STAR、CYP11A1 和 HSD3B）的转录本在体外分离的基质细胞中的丰度远低于 theca 细胞中的丰度，但 STAR 除外，它在基质细胞中的转录丰度高于成纤维细胞（Jabara 等人，2003 年).相比之下，CYP17A1的定位从对照小鼠的内侧转移到 DHT 处理的小鼠间质基质中的斑块，支持基质在某些扰动后雄激素产生中的潜在作用（Candelaria 等人，2019 年）。单细胞 RNA 测序研究还证明了表达 CYP17A1 和 STAR 的基质细胞亚群（Wagner 等人，2020 年，Wang 等人，2020 年）。尽管基质细胞已表现出不同的激素产生和反应性，但这些动力学的明确表征及其功能意义仍有待确定（图2）。
鹿特丹标准（2004年）将多囊卵巢综合征（PCOS）定义为三个特征中的两个：雄激素过多、寡血或闭经，以及超声检查中提到的滤泡囊肿（鹿特丹ESHRE/ASRM赞助的PCOS共识研讨会小组2004年）。多囊卵巢形态包括以下特征：白膜增厚、卵巢间质增生、基质细胞黄体化和大囊性窦卵泡（Hughesdon 1982）。皮质基质的厚度增加了三分之一，皮质下基质的厚度增加了五倍（Hughesdon 1982）。在详细的超声评估中，发现患有 PCOS 的女性与对照组相比，卵巢体积、基质体积和基质峰值血流速度显着增加（Buckett 等人，1999 年）。相比之下，PCOS女性与明确排除卵巢储备不足患者的对照组之间的卵巢间质血流量没有差异（Younis等人，2011）。超声显示卵巢基质面积与卵巢总面积 （S/A） 的比率是患有 PCOS 的瘦意大利女性高雄激素血症的良好预测指标，与对照组相比，PCOS 患者的卵巢血管化和血流量增加（Battaglia 等人，2012 年），并且 S/A 比率已被提议作为完善鹿特丹 PCOS 分类的方法（Belosi 等人，2006 年).相比之下，S/A 比率被发现作为患有 PCOS 的育龄泰国女性的 PCOS 诊断的预测价值有限（Leerasiri 等人，2015 年）。另一项研究发现 PCOS 会增加卵巢基质面积，但无法证明基质面积与 PCOS 荷尔蒙特征之间的关系（Kaleli 等人，1998 年）。卵巢血管生成功能障碍，包括卵巢间质血管化增加、血流阻抗降低（Alcázar & Kudla 2012）以及 PCOS 中血管生成因子水平的改变已在其他地方进一步回顾（Di Pietro 等人，2018 年），可能意味着恢复适当的血管形成可以改善卵泡生成和排卵。与对照组相比，PCOS女性的炎症相关基因表达在卵巢基质中下调，在颗粒细胞中上调，尽管基质中的下调可能受到通过CD45 mRNA水平测量的PCOS基质中白细胞丰度降低的影响（Schmidt等人，2014).与对照组相比，PCOS 卵巢中也观察到 theca 相关活化/记忆 T 淋巴细胞的减少，多个卵巢室的巨噬细胞或中性粒细胞水平没有显着差异（Wu 等人，2007 年）。从广义上讲，多囊卵巢综合征可能会影响基质体积、白膜厚度、基质黄体化、血管形成、血流、炎症和免疫细胞分布，尽管这些基质变化的原因和功能影响尚未完全阐明。
高雄激素血症是多囊卵巢综合征的常见方面之一，已被证明会驱动某些基质改变。例如，在接受外源性睾酮治疗的跨性别男性中，观察到白膜胶原化、间质增生和基质黄体化增加，黄体化基质细胞簇（Spinder 等人，1989 年，Ikeda 等人，2013 年），以及基质雄激素受体染色增加（Chadha 等人，1994 年).多囊卵巢中的多种细胞类型可能产生雄激素，因为免疫组化揭示了滤泡性细胞、黄体化基质细胞、肺门细胞和散发性非黄体化基质细胞中存在用于雄激素合成的类固醇生成酶（Kaaijk 等人，2000 年）。与年龄匹配的对照组相比，用二氢睾酮（DHT）治疗的小鼠也表现出基质变化，包括密度降低，增生和脂质填充的基质。这些小鼠在对照组和DHT处理的小鼠之间的机械分离基质中也过表达多个基因（Candelaria等人，2019）。这包括鞘细胞和基质细胞中 Vcam1 表达增加（可能影响血管和免疫反应），而 theca 特异性雄激素受体敲除小鼠 （ThARKO、Cyp17a1-iCre、ARf /f小鼠）表现出缺乏 DHT 诱导的 Vcam1 升高（Richards 等人，2018 年，Candelaria 等人，2019 年）。与用DHT治疗的对照组相比，ThARKO小鼠也被证明保留了大部分生殖功能，包括周期性和生育能力（马等人，2017）。对于具有DHT诱导的基质变化的小鼠，超排卵至少挽救了一些异常的基质形态（Candelaria等人，2019）。
多囊卵巢综合征的卵巢ECM发生一些变化。卵泡的皮层和基底层增厚并变得更加胶原，糖胺聚糖含量降低（Salvetti等人，2003）。在卵泡期和黄体期对照卵巢中比较人类PCOS与对照卵巢的对比显示，与对照卵巢相比，前胶原IV的表达显着降低，并且这种胶原IV的减少被认为是导致黄体过早形成的原因（Oksjoki等人，2004）。PCOS 患者的 MMP-9 分泌也往往增加，这可能与卵泡无法经历正常闭锁有关（Dambala 等人，2019 年）。
术语“人工卵巢”通常是指支持支架内的卵巢卵泡（或产生激素的细胞类型）（图2）。从生物学和工程学的角度来看，创建人造卵巢作为生育力保存和内分泌支持的手段一直是一个持续的挑战，因为卵泡发育需要可溶性信号和机械线索的复杂交响乐，其中一些可能来自卵巢基质。
卵泡与基质饲养细胞的共培养已显示出提供关键可溶性因子以促进体外早期小鼠卵泡生长的希望（Tingen等人，2011）。关于直接来源卵巢基质细胞，基质细胞和卵泡之间理想的收集策略可能不同。人基质细胞已被证明在玻璃化后比慢速冷冻保存得更好，慢速冷冻增加了基质细胞中的坏死和胶原束破坏，而卵泡在玻璃化和慢速冷冻中同样保存（Keros 等人，2009 年）。从新鲜髓质组织中分离人基质细胞被证明优于从慢速冷冻和新鲜样品中从卵巢皮层分离，并且当封装在纤维蛋白中并植入裸鼠的腹膜袋时，细胞产量增加，活力更好，血管形成改善（Soares等人，2015）。对于异种移植模型，移植基质内皮细胞的重要性已经得到证明（Dath 等人，2011 年）。在小鼠中植入 1 周后，含有基质内皮细胞的分离人卵巢皮质基质细胞悬浮液产生血管化良好且有组织的移植物，与基质内皮细胞耗尽的移植物相反，基质内皮细胞较小、坏死且血管化不良（Dath 等人，2011 年）。
开发一种完全概括卵巢ECM的支撑支架也具有挑战性。多种 3D 水凝胶培养系统，如海藻酸盐、纤维蛋白和聚乙二醇 （PEG） 旨在概括卵巢环境的机械特性，以保持卵泡的球形结构并允许其扩张;然而，这些系统缺乏ECM的生物学功能和螯合生长因子的能力（Luyckx等人，2014年，Smith等人，2014年，Knazeva等人，2015年，Kim等人，2016年，Chiti等人，2018年，Rios等人，2018年).一些小组试图通过将卵泡封装在ECM基质（如基质胶或脱细胞组织）中来恢复这些人工卵巢中ECM的生物学功能（Scott等人，2004年，Laronda等人，2015年）。不幸的是，这些基质并不包括天然卵巢ECM中存在的所有成分，并且在组织可用性和批次间变异性方面也面临着翻译方面的挑战。
虽然这些系统中的每一个都包含卵泡生长所需的关键成分，但还没有一个系统在细胞群的复杂性和细胞外基质组成方面真正模拟卵巢微环境，可以转化为临床使用。这种局限性的一部分与知识的稀缺有关，因为它与卵巢基质的细胞类型和功能有关。
被称为基质细胞的多个细胞群的表征和分类不完整，导致在未进一步鉴定的情况下报告有关基质细胞的研究结果之间的研究混淆（图 2）。区域差异（例如皮质与髓质）可能会影响基质细胞的分布和亚型。使用卵泡或基质细胞的已知标记物的免疫荧光成像促进了我们对卵巢基质的理解，包括在出生后小鼠卵巢中描绘至少两个不同的类固醇生成性细胞群和间质腺细胞群，以及在小鼠胎儿卵巢中鉴定至少三种不同的体细胞谱系（Rastetter 等人，2014 年， Miyabayashi 等人，2015 年）。随着单细胞测序技术的发展，以补充这些详细的成像研究，我们可能很快有能力更好地表征通常称为基质细胞的细胞，并在我们了解它们在生理和病理过程中的各自作用时用更精确的名称来指代它们。
单细胞RNA测序实验在鉴定主要卵巢细胞类型、过渡阶段和细胞鉴定标志物方面已经取得了进展。这些研究对绘制来自多个卵泡阶段的人和小鼠卵母细胞和颗粒细胞的特征做出了重大贡献（Zhang等人，2018）。然而，关于卵巢基质的数据仍然难以捉摸，而且相对稀缺。在接受生育力保存程序的女性中仅对内皮层中的体细胞进行了研究，检测到五个颗粒细胞簇、五个簇簇的theca和基质细胞、两个簇平滑肌细胞、三个簇内皮细胞和四个免疫细胞簇（Fan 等人，2019 年).他们证实了适应性免疫细胞的存在，包括T淋巴细胞，自然杀伤细胞和B淋巴细胞，以及先天免疫细胞，包括单核细胞和巨噬细胞。该研究还确定了 theca 和基质细胞对补体系统（包括 C1R、C1S 和 C7）的上调是卵巢组织重塑的潜在贡献者（Fan 等人，2019 年）。随后对人类卵巢皮层的单细胞分析报告了六个簇，包括卵母细胞、颗粒细胞、免疫细胞、内皮细胞、血管周围细胞和基质细胞。他们将大多数细胞（83%）归类为基质，注意到中胚层谱系标记物（PDGFRAs，DCN），ECM蛋白（COL1A1，COL6A1）的共同表达，以及基质簇中某些细胞对STAR和CYP17A1的表达。尽管他们分离了许多基质细胞，但他们的研究主要集中在辨别使用 Abcam DDX4 抗体分离的细胞是否是卵干细胞（Wagner 等人，2020 年）。一项关于非人灵长类动物卵巢卵巢衰老的单细胞转录组学研究确定了七种卵巢细胞类型，包括卵母细胞、颗粒细胞、基质细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、自然杀伤 T 细胞和巨噬细胞（Wang 等人，2020 年）。基质细胞簇特异性表达 TCF21 和 COL1A2，基质细胞簇中的一些细胞表达高水平的 STAR（Wang 等人，2020 年）。对从 E10.5 到出生后第 6 天发育中的小鼠卵巢中用性腺体细胞标志物 Nr5a1（类固醇生成因子 1，SF-1）标记的细胞进行时间序列单细胞 RNA 测序研究。从测序中鉴定出四个不同的群体，包括早期祖细胞、基质祖细胞、颗粒前细胞和出生后颗粒细胞。使用他们的时间序列，他们分析了从早期祖细胞到基质祖细胞谱系 （E13.5） 和颗粒细胞谱系 （E11.5–E12.5） 的细胞转化（Stévant 等人，2019 年）。这些研究得到了对胎儿小鼠卵巢中至少三种体细胞群的精确免疫荧光表征的支持，包括 COUP-TFII 阳性可能的 pre-theca 祖细胞、LGR5 阳性皮质颗粒细胞祖细胞和 FOXL2 阳性髓质颗粒细胞祖细胞（Rastetter 等人，2014 年).尽管单细胞测序研究允许更精细地了解不同卵巢细胞群（包括基质）的细微差别，但不断反思任何起始细胞群（例如仅内皮层）的可能局限性仍然很重要，总体目标是拓宽我们对整个卵巢微环境的理解。
As the majority of ovarian research studies focus on the ovarian follicles, a thorough understanding of the components and functions of the ovarian stroma is an active area of current research. The support provided by the ovarian stroma is essential for 3D follicular maintenance and the integration of signals to support folliculogenesis. The stromal compartment is heterogeneous and analyses using bulk methods or gross dissection may lose the granularity that could be observed between low density specialized cellular populations. In addition to precise immunohistochemical and immunofluorescent studies for specific stromal cell population identification and lineage tracing, single-cell sequencing studies will continue to allow for more in-depth analysis of physiologic and pathologic changes occurring to specific cell types that might otherwise be grouped together. These sequencing studies must be conducted with critical reflection on the specifics of the origin of the sequenced cells. Greater understanding and careful ontology of the different populations of stromal cells would reduce ambiguity between studies. Further study integrating phenotypic changes in specific stromal cellular populations with functional changes would also help determine how changes in the ovarian stroma occur over time and may interact with folliculogenesis, position, and hormone production.
Vasantha Padmanabhan is an Associate Editor of Reproduction. Vasantha Padmanabhan was not involved in the review or editorial process for this paper, on which she is listed as an author. The other authors have nothing to disclose.
This work was supported by the National Institutes of Health (R01-EB022033 to A S, R01-HD098233 to M B M, P01-HD044232 to V P, F30-HD100163 and T32-HD079342 to H M K, F31-HD100069 and T32-DE007057 to C E T); NSF CAREER (1552580 to A S); American Society for Reproductive Medicine/Society for Reproductive Endocrinology and Infertility Grant to M B M; Chan Zuckerberg Initiative Human Cell Atlas of the Female Reproductive System to A S; and University of Michigan Office of Research funding (U058227) to M B M.
H M K, A S and V P conceived and drafted the review. A S provided oversight. H M K and C E T wrote the review. F L C revised the figures. M B M, M X and F L C provided critical input and edits. All authors read and approved the final version.
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