癌症作为威胁人类健康的"头号杀手"，癌细胞是一类生命力极为顽强的细胞，它们通过分泌细胞因子来逃避机体免疫系统的追捕，通过不断增殖和扩散来扩展生存空间，并且能不断变异来免被一网打尽。这些特征使得癌症成为了最难治愈的疾病之一。
癌症的转移或扩散是癌症患者死亡的主要原因，绝大多数转移性癌症患者只能得到治疗，而不能治愈。
2021年11月29日，我国学者康宜宾团队在" Nature Cancer "同期发表两篇研究论文，在小鼠和人体组织中，研究人员发现的一种新化合物使一个与乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和其他癌症有关的关键基因失活。在小鼠身上进行试验时，没有发现药物的副作用。重要的是，这不是针对一种特定类型的癌症，而是针对所有主要类型的癌症。
酝酿了16年的疗法
2004年，康宜宾加入美国普林斯顿大学，同年，MTDH基因首次被鉴定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因。
2009年，康宜宾团队在" Cancer Cell "期刊上发表了一篇轰动一时的论文，研究显示，在30%-40%的乳腺癌患者肿瘤样本中，MTDH被扩增，这意味着它产生的MTDH蛋白水平比正常细胞要异常高，并驱动这些肿瘤的转移和化疗耐药。该研究让MTDH基因备受关注。
2014年，在研究人员发表的一系列论文中表明，MTDH对癌症的发展和转移至关重要。没有这种基因的小鼠生长正常，表明它不是正常生活所必需的。更重要的是，如果这些小鼠真的患上了乳腺癌，它们的肿瘤就会明显减少，而且这些肿瘤不会转移。
此外，研究团队很快发现了前列腺癌、肺癌和结直肠癌也是如此。其他研究小组证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。
所以，研究人员表示，在大多数主要的人类癌症中，这个基因对于癌症的进展和转移等都是必不可少的，但它似乎对正常发育并不重要。没有这种基因，小鼠可以正常生长、繁殖和生活，因此，这将是一个很好的药物靶点。
大约在同一时间，MTDH的晶体结构被揭示，该蛋白质有两个手指状突起，嵌在另一种蛋白质SND1表面的两个凹槽中，显示了MTDH和SND1之间的密切依赖关系。
同年，研究人员发现了够中断MTDH与SND1连接的一种分子。
MTDH两个主要机制，无副作用
在2021年11月29日发表的两篇研究中，研究人员使用转基因小鼠，证明了MTDH基因消融通过破坏与SND1的相互作用抑制乳腺癌的发展。
此外，研究人员确定了化合物C26-A2和C26-A6在三阴性乳腺癌临床前模型中抑制肿瘤生长和转移并增强化疗敏感性。研究结果显示了MTDH–SND1复合物靶向性的巨大治疗潜力，并确定了一类新的治疗转移性乳腺癌的药物。
通过MTDH–SND1相互作用的遗传和药理学靶向性，研究人员揭示了该复合物在抑制乳腺癌抗肿瘤T细胞反应中的关键作用。MTDH–SND1复合物通过结合并破坏编码抗原呈递机制的关键成分，减少肿瘤抗原呈递，抑制T细胞浸润和活化。
在对小分子化合物C26-A6进行破坏MTDH–SND1复合物的治疗后，在转移性乳腺癌的临床前模型中显示了增强的免疫监测和对SND1治疗的敏感性，支持这种联合治疗作为增加转移性乳腺癌免疫检查点阻断治疗反应的可行方法。
两项研究诠释了MTDH的两个主要机制，它帮助肿瘤在生长或接受化疗时经受压力，另外它抑制来自被肿瘤侵袭器官的警报声。
研究人员表示，现在，有了这种药物，重新激活了报警系统。随后，药物使肿瘤更容易接受化疗和免疫治疗。
在正常组织中，健康细胞通常不会受到压力或呈现免疫系统可识别为外来信号的信号，因此MTDH对正常组织不是必需的。本质上，MTDH是一种典型的癌症适应基因，是恶性细胞生存和茁壮成长所特有的。
在肿瘤内部，细胞需要MTDH才能存活。在外部，需要MTDH才能躲开免疫系统。这种药物可以使癌细胞的存活和逃逸这两种重要机制失效。最重要的是，在小鼠身上进行试验时，没有发现药物的副作用。更重要的是，这不是针对一种特定类型的癌症，而是针对所有主要类型的癌症。
目前，研究人员正在努力优化该化合物，以获得更高的亲和力和更低的有效药物剂量，并希望能在两三年内为人类患者的临床试验做好准备。
康宜宾
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s43018-021-00279-5
https://doi.org/10.1038/s43018-021-00280-y
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