痴呆症，是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。全球约有5740万痴呆症病例，每年新增约1000万例。在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈。
近年来，关于痴呆症治疗方法的研发，可谓是屡战屡败，痴呆症的多种病理变化中，淀粉样蛋白β（Aβ）和 tau 蛋白是最被寄予厚望的。尽管针对 tau 蛋白的药物在小鼠模型中显示出前景，但一直未能在临床试验中取得积极成果。
近日，美国哈佛医学院、波士顿儿童医院的研究人员在" Molecular Neurodegeneration "（IF=18.88）期刊上发表了一篇题为" Common mouse models of tauopathy reflect early but not late human disease "的研究论文。
该研究显示，目前用于研究 tau 积聚的小鼠模型与有痴呆症状的人类中观察到的 tau 病理学并不一致，一直以来，模型似乎都用错了。小鼠模型可能适用于研究预防痴呆的药物，并不适用于有痴呆症状的人。
早期的研究显示，tau 蛋白在阿尔茨海默氏病的过程中会发生变化，例如它会发生化学修饰。
在这项新研究中，研究人员分析了两种最常用的小鼠模型，从 P301S 和 P301L 获得的大脑样本中聚集形式的 tau，这些模型基于已在额颞叶痴呆患者中发现的 tau 基因突变。
研究人员系统地绘制了一张关于疾病不同阶段的 tau 蛋白修饰的综合图谱。然后，将他们的发现与从患有阿尔茨海默病、痴呆患者和 P301L 突变者中提取的 tau 蛋白样本进行了比较。
通过定量蛋白质组学分析，研究人员分析了 tau 随着时间的推移，发生的所有可能的化学修饰，并对它们进行了量化。
研究人员表示，他们的技术是独一无二的，因为它能够全面量化给定蛋白质的修饰，而其他团队只关注一两个以前怀疑在疾病中起作用的化学修饰，并且无法量化这些修饰。
研究发现，在两种小鼠模型中，磷酸化的化学过程都会驱动 tau 蛋白的聚集，患有早期阿尔茨海默病或患有 P301L tau 突变的痴呆症患者也是如此。
然而，不同的是，在有症状的痴呆患者中，tau 的泛素化和乙酰化化学过程至关重要，而这些在小鼠模型中并未得到准确体现。
结果表明，目前用于研究的小鼠模型，可用于测试针对痴呆症早期 tau 修饰的药物，此时磷酸化是主要的 tau 修饰。但当有痴呆症状时候，可能不适用于有症状或晚期疾病，这个时候泛素化和乙酰化是主要的 tau 修饰。
研究人员表示，小鼠的培育条件不像人类，它们饮食健康，没有压力源或感染，但人类痴呆症也许是一生中坎坷的遭遇累积所导致的，需要一个更真实的模型。
综上，研究表明，使用表达人类 tau 的 AD 小鼠模型，是测试预防痴呆症候选药物的合适工具，但不是测试治疗痴呆症药物的合适工具。需要进一步研究来找寻更像人类的模型，包括 tau 泛素化和乙酰化。
论文链接：
https://doi.org/10.1186/s13024-023-00601-y
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