昼夜节律，即我们常说的生物钟，已得到科学家的广泛研究。昼夜节律赋予了人类行为和生理学的时间模式，使身体内在与外在环境的预期变化保持一致，被扰乱的昼夜节律会对健康产生影响。夜班工作会增加代谢紊乱的风险，特别是肥胖和胰岛素抵抗。夜班工人面临肥胖和糖尿病的风险增加，但是其潜在原因一直是个谜。
2020年9月，密苏里大学医学院的研究人员在" International Journal of Molecular Sciences "上在线发表了题为"Circulating Exosomal miRNAs Signal Circadian Misalignment to Peripheral Metabolic Tissues"的研究报告，该研究发现了夜班工作期间代谢变化的潜在原因，这种变化导致体内细胞与大脑中央时钟之间产生混乱。
我们体内的细胞不能像大脑的中央时钟那样迅速地调整睡眠方式，因此，当夜班工人在周末突然来回白天时，体内的细胞会继续通过滞后于中央时钟的外来体相互发送信息。这会造成一种称为“昼夜节律失调”的情况，会增加患癌症、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的风险。
该研究共有14名志愿者，他们被分配到模拟的日班（DS）或夜班（NS）条件，在模拟的班次安排中3天后，在24小时不变的常规程序中收集血液样本，从每个抽血的血浆样品中分离外泌体。
为了在模拟NS工作的背景下进一步鉴定受外来体货物变化影响的外周基因靶标，我们在体外用血浆外来体处理了在NS和DS条件下采集的未分化人类脂肪细胞，并评估胰岛素诱导的pAkt/Akt表达变化。
血浆来源的外泌体miRNA的分析
采用ChIP-Seq方法分析BMAL1蛋白，检查了基因芯片和外泌体miRNA阵列，结合生物信息学和靶向miRNA在NS和DS外泌体货物中的mimir和anagomir的功能效应。
与用DS状态用外来体处理的人相比，用NS状态用外来体处理的人脂肪细胞对胰岛素的Akt磷酸化反应改变。外来体处理的脂肪细胞的BMAL1 ChIP-Seq在DS条件下显示42037个结合位点，在NS条件下显示5538个位点，其中大部分BMAL1靶标包括编码代谢调节因子的基因，暴露于NS条件后出现了显着且受限制的miRNA外泌体特征。
用模拟的DS和NS条件外来体处理的未分化人类脂肪细胞的转录组学分析，与一天中的时间相匹配
在模拟NS和DS 3天后，外泌体miRNA受到不同的调节，研究证明了hsa-mir-3614-5p是此类NS诱导的错位的功能相关介体，以及对细胞代谢功能的下游不利影响。
NS条件下的外泌体在包括脂肪细胞，心肌细胞和肝细胞在内的几种培养细胞类型中显着改变了与昼夜节律有关的关键基因的表达，同时29个基因和下游基因网络相互作用也发生了显着变化。
外泌体对未分化的人类脂肪细胞胰岛素敏感性的影响
结果表明，模拟的NS计划会导致循环中外泌体货物的变化，这些变化促进了体外脂肪细胞胰岛素敏感性的降低，并改变了外周组织中核心时钟基因的表达。循环的外泌体miRNA可能通过充当昼夜节律与周围组织错位的使者，在NS工人的代谢功能障碍中发挥重要作用。
此外，外周代谢的昼夜节律可以通过外周时钟基因的转录调控来控制。因此，昼夜节律的破坏及其对酶活性的影响可能导致周围代谢的紊乱。
来自不同器官的细胞在相互作用后释放外泌体并诱导受体细胞的生理变化，在肥胖从脂肪细胞释放的外来体已经提出参与脂肪细胞/巨噬细胞的串扰并影响胰岛素信号，在食物摄取NS加工诱发改变和伴随的变化在微生物可影响肠通透性，这可能导致释放外来体的进入循环传播外设时钟错位和影响胰岛素敏感性。
总而言之，研究发现循环外泌体与改变的miRNA货物充当了昼夜节律与周围振荡器的主要细胞间信号传导途径，从而导致代谢破坏。涉及特定的差异调节miRNA，hsa-mir-3614-5p的概念验证性证实了这种基于外泌体的调节机制所起的重要作用。该发现增加了开发针对miRNA的治疗方法以预防轮班工作的长期代谢并发症的可能性。
论文链接：
https://doi.org/10.3390/ijms21176396
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