面对全球肥胖症的流行，目前尚不清楚是什么原因使一些人比其他人更容易患肥胖症。多年的累积数据表明，平衡热量摄入和能量消耗这一看似简单的想法是复杂的，并受到许多相反的驱动力的影响，而这些驱动力又因计划过度的久坐生活方式、食物供应的变化和遗传因素而加剧。
作为中脑单胺类系统调节的主要参与者，血红蛋白是一个将奖赏与认知和情感相结合的中心结构。虽然这些血红蛋白功能已在药物滥用的背景下进行了研究，但血红蛋白在肥胖和易受能量失衡的影响方面的作用尚不清楚，而能量不平衡导致可预防的代谢失调。
2020年11月3日，美国国立卫生研究院的科学家在" JCI Insight "上在线发表了题为"Loss of habenular Prkar2a reduces hedonic eating and increases exercise motivation"的研究论文，该研究表明失去唇状Prkar2a会降低美食的欲望，同时增强了运动的动机，是一种理想的行为组合。
缰核（Hb）是一种连接前脑和中脑结构的双侧进化上保守的丘脑上皮结构，因其在抑郁症成瘾、奖赏处理和动机中的作用而备受关注。在其两个主要的分支：内侧（MHb）、外侧Hb（LHb）中，MHb的电路和功能相对于LHb还知之甚少。
Prkar2a编码cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）调节亚单位IIα（RIIα），它是PKA全酶的一个组成部分，位于跨系统和物种保守的主要细胞信号通路的中心。2型调节亚单位（RIIα，RIIβ）决定PKA的亚细胞定位，与其他PKA亚单位不同，Prkar2a除了在MHb（10）中外，几乎没有脑表达。
在享乐性饮食的调节中，LHb通过从下丘脑外侧投射的谷氨酸能神经元介导对适口食物摄取的抑制。MHb和LHb之间的串扰是从MHb到LHb的单向串扰，而脚间核（IPN）是LHb和MHb的主要输出目标，每个神经元都有不同的IPN结构。MHb又分为背侧（dMHb）和腹侧MHb亚核（vMHb），分别通过P物质或乙酰胆碱的高表达来识别。通过转录因子Pou4f1的缺失，dMHb神经元的发育性消除减弱了蔗糖偏好，但MHb缺乏对食物的更深层次的理解。
与野生型小鼠相比，RIIαKO小鼠的HFD摄入量、蔗糖溶液摄入量和蔗糖偏好均有所降低，且差异受性别影响。
该研究发现Prkar2a编码cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）调节亚单位IIα（RIIα），在MHb中高表达，该区域与dMHb和vMHb亚核重叠，因此存在于乙酰胆碱和P物质表达细胞中。
研究MHb中PKA信号的少数动物研究表明，通过突触前和突触后对PKA活性的调节来实现神经内分泌功能。在MHb轴突中，选择性抑制PKA可逆转心钠素诱导的谷氨酸释放，而心钠素在应激诱导镇痛中起作用，MHb-NAChRs局部cAMP水平的调节通过糖尿病相关基因TCF7LR来调节尼古丁的摄入量。这些研究为PKA在Hb中的调节作用提供了明确而不同的证据，但是关于PKA活性的具体作用或其在MHb中的抑制作用的知识还不完整。
研究人员经在小鼠中发现了一个基因，该基因可以控制对脂肪和含糖食物的渴望以及对运动的渴望。Prkar2a基因在呼吸管中高度表达，该呼吸管是一个微小的大脑区域，参与对疼痛，压力，焦虑，睡眠和奖赏的反应。这些发现可以为预防肥胖症及其伴随的心血管疾病和糖尿病风险的未来研究提供参考。
RIIαKO小鼠在家里跑轮时跑的距离是WT窝鼠的两倍多
Prkar2a包含形成酶蛋白激酶A的两个亚基（分子成分）所需的信息。酶可加速化学反应，帮助将较小的分子结合成较大的分子，或将较大的分子分解成较小的分子。蛋白激酶A是加速许多物种细胞内部反应的中心酶。在先前的研究中，研究小组发现，尽管喂了高脂饮食，但缺乏功能性Prkar2a拷贝的小鼠比具有正常功能性Prkar2a的野生型小鼠肥胖的可能性较小。
研究人员确定，不仅是在无限制获取食物的情况下还是在禁食之后，Prkar2a阴性的小鼠食用高脂肪食物的情况要比同龄小鼠少，也比野生型小鼠喝更少的糖溶液，也更倾向于运动，在跑步机上跑步的时间是野生型小鼠的2-3倍。雌性Prkar2a阴性小鼠比Prkar2阴性雄性小鼠更不倾向于食用高脂食物，而Prkar2阴性雄性小鼠对糖溶液的偏好低于Prkar2阴性雌性。
结果表明，在MHb中，降低的PKA信号传导和树突状的PKA活性降低了食物奖励的动机，同时增强了运动的动机，这是一种理想的行为组合。
论文链接：
https://doi.org/10.1172/jci.insight.141670
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