肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年全世界有超过200万人被诊断出患肺癌。临床上约80%的肺癌病例都与吸烟密切相关，但10%-20%的患肺癌的人从未吸烟，这些患者大多是女性，且从来不吸烟，且发生的年龄更早。
尽管环境风险因素（如二手烟、氡气、空气污染）和既往患有肺部疾病也可导致肺癌，但科学家们仍不清楚是什么导致了这么多的肺癌。
2021年9月6日，美国国立卫生研究院 (NIH) 下属国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员领导一个国际团队在" Nature Genetics "期刊上发表了一篇题为"Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers"的研究论文。
该研究对没有吸烟史的人肺癌的基因组分析发现，这些肿瘤中的大多数是由机体自然增殖过程引起的突变积累引起的，首次描述了从未吸烟者肺癌的三种分子亚型，它们具有不同的分子特征和进化过程，并建议其接受不同的治疗方案。
在这项大型流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序来表征232名从不吸烟者的肿瘤组织和匹配正常组织的基因组变化。这些肿瘤包括189种腺癌、36种鳞癌和7种其他类型的肿瘤。在研究时，患者尚未接受癌症治疗。
突变特征就像肿瘤的活动档案，导致突变的积累，为导致癌症发展的原因提供线索。
研究人员梳理了肿瘤基因组中的突变特征，例如体内自然活动（DNA 修复错误或氧化应激）或暴露于致癌物质造成的损害。
研究人员发现，从不吸烟者的大多数肿瘤基因组都带有与内源性过程损伤相关的突变特征。
从不吸烟者的肺癌发生是因体内自然过程累积的基因突变引起的
正如所料，研究人员没有发现任何先前与直接接触吸烟有关的突变特征，也没有在62名暴露于二手烟的患者中发现这些特征。
研究人员表示，鉴于研究样本量较小，接触的程度也有很大的变化，因此需要更大的样本量和详细的暴露信息，以真正研究二手烟对从不吸烟者肺癌发展的影响。
此外，基因组分析还揭示了从不吸烟者肺癌的三种新亚型，研究人员根据肿瘤中基因组变化的数量分别为三种亚型命名。
从不吸烟者肺癌的三种分子亚型
占主导地位的“piano”亚型突变最少，它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与新细胞的产生。这种亚型的肿瘤在多年内生长极其缓慢，并且难以治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。
“mezzo-forte”亚型具有特定的染色体变化以及生长因子受体基因的突变表皮生长因子受体，这通常在肺癌中发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。
“forte”亚型表现出全基因组加倍，这是吸烟者肺癌中常见的基因组变化，这种亚型的肿瘤生长也很快。
研究人员表示，我们开始区分可能具有不同预防和治疗方法的亚型，例如，生长缓慢的piano亚型可以为临床医生提供机会在这些肿瘤较难治疗时及早发现它们。相比之下，mezzo-forte 和 forte 亚型只有几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单次活检来识别，并且可以从靶向治疗中受益。
总的来说，这一研究结果揭示了不吸烟肺癌人群肿瘤的基因组特征和起源，也证明了从不吸烟者肺癌中同样存在较强的异质性和多样性，为未来此类人群的个性化治疗提供了理论依据，并且研究人员希望这种对基因组肿瘤特征的侦探式调查能够为多种癌症类型开辟新的发现途径。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00920-0
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