导读
ALK重排在NSCLC中的发生率约5%，携带ALK重排的患者大多能从ALK-TKI治疗中获益。然而，在以往的报道中，克唑替尼在不同ALK融合类型中的疗效数据并不一致。ALK-TKI治疗不可避免会发生耐药，尽管有临床研究报道了相关的耐药机制，但真实世界中，一线克唑替尼耐药机制的数据仍然非常有限。
复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授团队与世和基因合作，纳入125名ALK阳性患者，回顾性分析了真实世界中一线克唑替尼疗效数据及耐药机制，为ALK阳性患者的精准治疗提供依据。相关学术成果于近期发表在Lung Cancer（IF=6.081）。
研究内容
研究纳入125名经NGS检测确诊为ALK阳性的NSCLC患者，其中93名患者具有一线克唑替尼治疗疗效数据，62名患者具有治疗前基线样本，81例患者具有耐药后样本，18例患者具有配对的基线/耐药样本。本研究采用世和基因百迈康®（139基因）Panel测序，比较治疗前基线与耐药后样本的基因变异特征，旨在鉴定不同ALK融合类型的耐药机制，并进一步探索不同ALK融合类型的疗效差异。
图1 患者纳入流程图
研究结果
入组患者的基线特征见表1，有基线样本和有耐药样本两组患者在年龄、性别、分期、病理类型、转移位点个数及ALK融合类型方面没有显著差异。
表1 入组患者基线特征
1、不同ALK融合类型患者的一线克唑替尼治疗耐药机制不同
分析81例耐药样本的突变图谱，在33.3%的样本中检测到ALK激活突变，是一线克唑替尼明确的耐药机制。在其它样本中检测到ERBB2、FGFR3扩增，BRAF、MET和KRAS突变，可能是一线克唑替尼潜在的耐药机制。对比18例患者一线克唑替尼治疗前后匹配样本的分子突变图谱，结果显示基线检测到的ALK融合在耐药样本中均检测到，44%的耐药样本中检测到获得性ALK激活突变，且多数患者只伴有一个ALK突变，也有患者同时伴随4个ALK突变。除此以外，在6例患者中还检测到其它获得性突变基因，包括TP53、NF1、ATM和CREBBP，而这些突变多数与ALK突变伴随发生（见图2）。
图2 配对样本的耐药突变图谱
本研究还对比了不同ALK融合类型的耐药机制差异，首先分析ALK激活突变比例，在EML4-ALK和non-EML4-ALK患者中，ALK激活突变的比例没有显著差异（图3A）, 而EML4-ALK v1亚型中的ALK激活突变比例显著低于EML4-ALK v3亚型和non-EML4-ALK (图3B)。其次分析ALK激活位点，ALK G1202R突变在EML4-ALK v3亚型中显著富集，而ALK F1174L突变在non-EML4-ALK中显著富集（图3C）。
图3 不同ALK融合类型的耐药机制差异
2、EML4-ALK v3亚型和TP53突变型患者一线克唑替尼的疗效更差
本研究分析ALK不同融合类型与克唑替尼治疗的疗效相关性，结果显示EML4-ALK组和non-EML4-ALK组的mPFS没有显著差异（图4A），EML4-ALK v1亚型的mPFS显著高于v3亚型（图4B）。此外，克唑替尼疗效也与伴随突变相关，基线TP53突变型的患者相较于野生型患者mPFS更差（7.0 vs. 10.0 months, p = 0.02）(图4C)。另外，相较于EGFR野生型患者，伴随EGFR突变患者的PFS有更差的趋势，但差异未达显著（图4D）。
图4 不同患者分组中的一线克唑替尼治疗疗效
结语
本研究在真实队列中证实了EML4-ALK v3亚型和TP53突变状态与一线克唑替尼不良疗效相关。同时，v3亚型表现出与non-v3亚型不同的耐药机制。这项研究也强调了NGS检测技术在ALK阳性NSCLC患者精准治疗中的作用。
参考文献：
Chang Liu, Cuicui Liu, Jiatao Liao, Jiani C. Yin, Xianghua Wu, Xinmin Zhao, Si Sun, Huijie Wang, Zhihuang Hu, Yao Zhang, Hui Yu, Yang Shao, Jialei Wang, Genetic correlation of crizotinib efficacy and resistance in ALK- rearranged non-small-cell lung cancer, Lung Cancer, Volume 171, 2022, Pages 18-25, ISSN 0169-5002, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.07.011.
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作者：星星 审核：Lucy 排版：Moro
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