酮[2] 武田制药：不要太方便吆！用羧酸代替酰氯和Weinreb酰胺来制备吡啶酮

杂芳基酮老一套的合成方法

杂芳基酮是药物化学中常见的有机结构，特别是吡啶酮，比如下图所示的化合物1是一种有效的COX-2选择性抑制剂。而化合物2则是TGF-β1型受体抑制剂LY580276的关键中间体。

在杂芳基酮的合成方法中，有机金属试剂与羧酸衍生物（如酸氯、酸酐、酯、酰胺、或腈）之间的反应应用最为广泛。

更方便的一招：直接用酸搞！

虽然直接用酸来合成酮有其明显的优势，比如合成步骤和原子经济性，原料的商业可获得性，以及反应废弃物的减少等。

但直接用羧酸来合成（杂）芳基酮的文献报道则非常少，在这个系列的上一期我们曾介绍过格氏试剂和羧酸直接反应制备酮的2种方法。

今天的推文一起来了解一下武田制药旗下的Millennium Pharmaceuticals在2016年发表的这篇文章，直接用羧酸和吡啶卤化物来制备吡啶酮。

该方法的优势是操作简便，无需对羧酸进行活化，条件温和，可以兼容一些敏感官能团如酯基和氰基，而且没有过度反应导致的叔醇产生。

只需按照1234的顺序往瓶子里丢原料和2种常用市售格氏试剂，然后室温搅拌1小时，轻轻松松一锅法即搞定，收率也是包你满意！

格氏试剂的选择

这个反应的关键就是前后两种格氏试剂的选择。筛选结果如下所示。在第二个格氏试剂选择中，iPrMgCl·LiCl给出最佳结果。但EtMgBr，iPrMgBr以及锂试剂（MeLi）的结果也非常不错。

Entry 1-3的羧酸Li盐，Na盐和K盐的反应不能转化完全，文章分析认为是这些羧酸盐在THF中的低溶解性所致。

此外，有2种格氏试剂 (iPrMgBr 和 iPrMgCl·LiCl) 可以同时作为格氏试剂1和格氏试剂2。

杂环底物拓展：关键的α-氮

底物的拓展结果表明，杂环卤代物中环上的N原子对反应结果有着至关重要的影响，且N原子处于卤素的α-位才可以给出更好的结果。

所以，这个方法非常适用于吡啶的2-位芳酰化。

羧酸底物拓展

该方法对芳香酸，杂环酸以及脂肪酸都适用。

该方法对甲基酮（主要产物为叔醇11q'）和硝基不兼容。另外，羧酸苯环上活性高的卤素（如碘，11c）也会因竞争反应而降低收率。

反应机理

羧酸镁和第二个格氏试剂可以形成螯合的镁物种12，这是由相邻的杂芳基卤化物氮原子介导的。镁物种12可以通过使卤素原子更接近第二个格氏试剂而加速卤素−金属交换形成第二个镁配合物13。

配合物13可以很容易地引起格氏试剂对羧酸盐的加成，形成二镁四面体中间体14。该中间体是稳定的，因此可以防止过度反应所导致的叔醇形成。

实验操作

For the preparation of phenyl(pyridin-2-yl)methanone (6), carboxylic acid 4 (500 mg, 4.094 mmol, 1.0 equiv) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (25.0 mL) was placed in a reaction vessel at room temperature under a nitrogen atmosphere. Grignard 1 (4.299 mmol, 1.05 equiv) was then added dropwise at room temperature and stirred for 15 min. 2-Iodopyridine (5.732 mmol, 1.4 equiv) was added followed by Grignard 2 (6.960 mmol, 1.7 equiv). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 h. Conversion to 6 was monitored by UPLC at a wavelength of 254 nm.

参考文献：

J. Org. Chem. 2016, 81, 8, 3447–3456

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