核心体温升高是成人ICU患者最常发现的异常体征，在选定的危重患者群体中与死亡率增加相关。不同人群和不同体温计对体温升高的定义差异很大，通常定义为38.0℃或更高的温度。热疗、发热和发热等术语经常可以互换使用。然而，严格地说，热疗指的是在下丘脑设定值不增加的情况下发生的体温升高，如对特定环境(如中暑)、药物(如神经安定性恶性综合征)或内分泌(如甲状腺毒症)刺激的反应。另一方面，发热和发热指的是典型的体温升高，这是由于大量的传染性和非传染性病因导致的，与下丘脑设定值的增加有关。在这篇综述中，我们审查了当代文献，研究了在成年ICU住院内科和外科患者发热和高热的发病率和病因，无论是否有急性神经系统疾病。虽然感染性或非感染性发热患者偶尔会出现高于41.0℃的体温，但在高热患者中更常见。大多数发热发作是由于感染引起的，但由于样本量小和非传染性病因报道不一致，对传染性和非传染性病因发病率的估计受到限制。发热通常会引发全面的脓毒症检查，但其本身并不能很好地预测细菌培养阳性。为了改进培养实践，更好地指导重症发热患者的诊断方法，需要进行更多的研究，以提供更可靠的估计传染性和非传染性病因的发生率，以及它们与其他临床特征(如白细胞增多)的关系。利用现有文献，我们提出一种方法来确定危重患者发热病因。
背景
通常测量体温是成人ICU患者常规评估的一部分。正常体温在36.0到37.5℃之间。大约50%的成人ICU患者会出现体温升高。体温升高除常见外，还与包括急性神经系统疾病患者、非感染性病因的发热、重症医学科发生发热的内科患者等亚人群的死亡率增加相关。尽管对危重患者体温升高的最佳处理方法仍存在争议，但人们普遍认为，体温升高是潜在生理应激源的进化保守信号，其存在应引发对病因的系统研究。在这篇文章中，我们将回顾当代文献研究成人ICU患者升高体温的病因和发病率。我们将首先研究与测量体温有关的文献，以及什么构成升高的温度的定义。然后，我们将侧重于内科和外科患者发热的病因，有和没有急性神经系统条件，包括热疗综合征的简短讨论。由于免疫功能低下患者呈现出一组独特的病因考虑，因此不作综述。
体温测量及定义
正常体温在36.0-37.5℃之间，个体内变化0.5-1.0℃，这取决于一天的时间(清晨低，午后/傍晚高)。体温升高被归类为发热或高热。虽然这两个术语经常被互换使用，但它们的生物机制和对治疗的反应是不同的——因此它们的区别很重要，并将在本文中保持。发热，也被称为发热，是对生理应激的适应性反应，通过内源性热原和退热途径严格调节，并与下丘脑设定点的增加有关。因此，高热患者的体温升高对退热药物如对乙酰氨基酚有反应。相反，高热综合征中发生的体温升高往往超过41.0℃，反映了体温的病理升高，而与下丘脑设定点的增加无关。因此，高热中的升高温度对药物退热治疗没有反应。在这篇文章中，发热和发热是交替使用的，但高热指的是伴随特定环境、药物或内分泌刺激的综合征(图1)。临床医生用于定义发热或热疗发作的温度阈值存在相当大的异质性。这种异质性不仅包括与正常的体温日变化相关的温度变化，还包括用于测量温度的温度计的差异。危重症成人指南建议使用中心温度计测量体温，可以直接测量核心体温。这种中央温度计的例子包括肺动脉导管、膀胱、食管和直肠热敏电阻。虽然这些体温计对核心温度的评估最为准确，但它们并不是危重病人测量体温的主要方法。相反，温度通常是使用温度计测量外周部位的温度(例如，鼓膜、颞动脉、腋窝、口腔)，并使用专有算法将测量的温度转换为核心温度。不幸的是，外周体温计是最不准确的，特别是在发烧或体温过低的患者。最近的一项系统综述和荟萃分析发现，与中心体温计相比，外周体温计检测发热的敏感性和特异性分别为64% (95% CI 55-72%)和96% (95% CI 93-97%)。因此，对于精确测量体温至关重要或测量的体温与临床图像不一致的患者，使用中心设备进行确认是确定潜在病因的关键步骤。一项对重症成人发热观察性研究的系统综述报告了纳入的9项研究中发热的5种不同定义，38.3℃是最常被引用的阈值。一项检测温度计准确性的荟萃分析发现，发热有七个不同的定义，37.8℃是最常被引用的温度阈值。一项针对23个国家139名ICU的多国研究发现，用于定义发热的14个温度阈值范围为37-40℃，中位数(四分位范围)为38.2℃(38.0-38.5℃)。危重成人指南将发热定义为体温38.3℃或更高，并警告免疫功能低下患者应使用较低阈值，这些患者更有可能患有严重疾病，但体温没有显著升高。虽然没有明确的遗传或后天免疫缺陷状态，但危重症表现出多种因素，可能损害免疫系统功能和通过升高体温对生理压力作出反应的可能性。这些因素包括但不限于有创导管的存在、活动能力和沟通能力下降、经常使用退热镇痛药物和/或广谱抗菌剂，以及体外形式的器官系统支持。因此，在本文中，核心体温38.0℃或更高将代表发热或高热。高热将被定义为温度为39.5℃或更高的。
高热、发热的病因及发病率
绝对体温和对药物退热治疗的反应通常是有用的区别热疗和发热。体温超过41.0℃且药物退热治疗无效的情况在高热患者中更为常见。因此，体温轻度升高的患者和/或服用退热药物后体温下降的患者不太可能患有热疗综合征。相反，绝对温度对区分传染性和非传染性发热没有帮助。相反，这需要对大量的传染性和非传染性诊断进行仔细的检查和研究(图1)。以下部分将概述几种常见的高热和发热的病因，然后提供支持其在医学、外科和神经受损患者中的发病率的数据。
高热综合症
热疗综合征一般以体温严重升高为特征，包括:环境热疗包括中暑；药物性热疗包括恶性热疗、安定性恶性综合征、血清素综合征；内分泌病因包括甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤和肾上腺危象。临床上将中暑定义为核心体温高于40℃，伴有中枢神经系统损伤和多系统器官衰竭。典型的中暑发生在老年人、慢性病患者和身体虚弱的人在热浪来袭时，高温破坏了身体散热的体温调节能力。劳力性中暑通常发生在年轻的健康人，他们正在进行剧烈的体力活动，其中过多的热量产生破坏了通常的热稳态。热射病的并发症包括横纹肌溶解、弥散性血管内凝血、肾和肝衰竭，以及严重的代谢紊乱，包括低血糖、乳酸酸中毒和高钾。恶性热疗发生在利诺定受体遗传突变的患者中，其特征是暴露于吸入麻醉药或去极化瘫痪药物后，急性发作肌肉僵硬和酸中毒。抗精神病药物恶性综合征的特点是由于中枢作用的多巴胺拮抗剂(通常是典型或非典型抗精神病药物)的应用而隐伏的肌肉僵硬、高热和精神状态改变，但也可能包括胃复安。5 -羟色胺综合征表现为高热的快速发作和自主神经不稳定的其他体征，包括心动过速、散瞳和出汗，以及认知和神经肌肉的变化，包括震颤、反射亢进和阵挛(中枢和外周血清素能激动性过多的患者)。通常情况下，5 -羟色胺综合征发生在使用处方或非法的5 -羟色胺能制剂故意自我中毒之后，但也可能发生在使用治疗性药物的情况下，包括利奈唑胺的抗生素治疗，或无意的药物相互作用。内分泌急症有时伴有高热。虽然嗜铬细胞瘤和肾上腺危象不太常见，但高温是严重甲状腺毒症常见特征，也是甲状腺危象的诊断特征之一。
传染性病因引起的发热
许多发热发作是由感染引起的，可根据是社区发病还是医院发病进行大致划分，其中医院发病感染表现为入院后48小时或更长时间。无论社区发病还是医院发病，免疫功能正常的危重患者最常见的感染源是下呼吸道。对于社区收治的患者，这通常代表传染性支气管炎或社区获得性肺炎，伴有或不伴有相关并发症，如脓肿或脓胸。起源于社区的大多数下呼吸道感染是由于病毒病原体，如人鼻病毒或a /B型流感，其中较小部分是细菌，如肺炎链球菌，较少常见分枝杆菌，或很少的真菌。对于机械通气患者，医院起病的下呼吸道感染通常为感染性气管支气管炎或呼吸机相关肺炎。这些疾病通常是由细菌引起的，如金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌，以及较少发生的真菌病因。腹内感染引起的腹膜炎是一种常见的社区发病感染性综合征。常见的诊断包括肠穿孔、肠缺血导致的肠穿孔或继发性细菌侵入血流、胆囊炎、阑尾炎、憩室穿孔脓肿或肝脓肿。对于腹部手术后恢复的患者，特别是肠穿孔的患者，肠道内容物可能污染了腹膜腔，应寻求腹腔内脓肿作为发热的来源；否则，这通常是一种不常见的医院新发感染来源。但在发热腹泻的住院患者，尤其是曾使用广谱抗生素治疗的患者，因艰难梭菌感染引起的结肠炎也不容忽视。尿路感染是发热的另一常见病因。虽然大多数社区发病的下尿路感染与发热和全身症状无关，但因尿路感染而入院尤其是ICU的患者通常会出现上尿路感染，其中高热和其他脓毒症症状很常见。在ICU中发生尿路感染的患者，这通常是由于膀胱导管上积累了生物膜的结果。在这些患者中，不仅膀胱导管是感染的来源，它也可能掩盖传统上归因于尿道感染的症状的发展，发热可能是唯一的表现。对于社区发病感染，最常检测到的微生物包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和肠球菌属，而铜绿假单胞菌常在ICU获得性尿路感染患者中分离。任何感染，尤其是下呼吸道、腹部或尿道的感染，都可能侵入血液。由于血流感染也可能是原发感染或导管感染，血流是发热危重患者常见的感染部位。在因社区发病的严重血流感染而入院ICU的患者中，最常见的病原体是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。在医院发病的感染中，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌也是最常见的两种病原体，其次是革兰氏阴性肠杆菌科和粪肠球菌。发生严重血液感染的危险因素(社区或医院发病)包括年龄较大和存在潜在的合并症，特别是糖尿病、透析依赖性肾功能衰竭、癌症、肺部疾病和酒精中毒。白色念珠菌和非白色念珠菌属真脓毒症是医院发生发热的重要原因，特别是在具有危险因素的患者中，如近期外科手术、脓毒症、肠外营养治疗和/或广谱抗菌药物。尽管由于使用了感染预防束和早期拔除不必要的导管，导管相关的血流感染率显著降低，但这仍然是ICU患者发热的重要原因。虽然传统上认为动脉导管的感染风险可以忽略不计，但与中心静脉导管相关感染风险类似。凝固酶阴性葡萄球菌是导管相关性血流感染患者分离出的最常见病原体，其他常见微生物包括金黄色葡萄球菌、肠球菌和革兰氏阴性肠杆菌科。其他感染源包括皮肤和软组织、骨骼/关节、中枢神经系统以及筛窦和上颌窦。蜂窝组织炎和坏死性筋膜炎等诊断通常起源于社区，尽管它们可能很少在医院发病。在ICU或住院时间较长的病人中，皮肤破裂是常见的问题，尤其是骶骨部位，这些部位可能会感染。此外，任何手术伤口都可能定植并最终感染。神经外科手术之外，医院发病的中枢神经系统感染并不常见；然而，对于持续脓毒症和长时间发热的患者，应考虑可能在椎管旁和/或硬膜外间隙播种。最后，对于鼻胃管和/或鼻气管插管时间过长的患者，通常会发生鼻窦炎，并可能导致发热，而不伴有其他全身感染体征。
非感染性病因引起的发热
非感染性诊断也是成人ICU发热的常见原因，特别是在有急性神经系统疾病的患者中。除非有明显的非传染性问题的体征和症状，如药物反应引起的皮疹或深静脉血栓引起的不对称腿部水肿，否则通常只有通过详细的检查和适当的研究排除感染原因后才能作出这些诊断。与感染性病因类似，非感染性病因可根据社区或医院发病情况分组。虽然非传染性社区和医院发病引起发热的疾病类型可能有相当多的重叠，但这种区分很重要，因为自身免疫和肿瘤病因很少在医院发生。相反，通常给住院病人开血液制品和药物，因此输血反应和药物过敏，特别是对抗菌素或抗癫痫药物过敏，是在医院发生的非传染性发热的常见原因。此外，尽管非常注意静脉血栓栓塞预防的适当处方，深静脉血栓和肺栓塞可成为新的发热发作的来源，特别是如果合并脓毒性血栓性静脉炎。腹腔源也可能导致非传染性发热。重症医学科收治的胰腺炎患者在入院时可能发热；然而，如果胰腺炎很严重，并伴有坏死和/或假性囊肿形成，医院可能会再次发热。虽然非结石性胆囊炎不是ICU住院时的典型诊断，但它通常发生在非胆道手术后恢复的患者和/或明显低血压的患者。虽然术后早期发热发生的机制尚不清楚，且可能涉及肺不张，但对于择期手术后入住ICU的患者，早期发热通常是非传染性的。对于因蛛网膜下腔出血、外伤性脑损伤或脑出血等神经系统疾病入院的患者，入院前几天发生的发热极有可能是由于神经损伤相关的温度失调引起的中枢性发热，而不是其他感染或非感染过程。
发热发生率及病因
危重成人发热的发生率取决于定义的温度阈值和研究人群(表1)。一项对ICU收治的9项观察性研究的系统综述发现，没有急性神经系统疾病的患者的发热发生率在26-88%之间变化。最大的研究来自barry等人和Laupland等人发现，在14个月的时间里，住进外科ICU的2419名患者中，有26%的人出现了发热，体温被定义为38.2℃或更高。感染占发热发作的46%，在急诊手术后入院时发热的患者中更可能发生感染。相反，在择期手术后入住ICU的患者中，入院72小时内的早期发热更有可能是非传染性的，而感染性病因直到入住ICU 72小时后才出现。Laupland将体温定义为38.3℃或更高，他们发现，在入院诊断范围广泛的20466名危重成人中，发热的累计发病率为44%，其中创伤/神经系统患者()的发病率最高。血、尿、痰、脑脊液和/或其他无菌液培养阳性率分别为17%和31%，分别为。血流感染在发热和高热发作中分别占9%和19%。培养阳性最可能发生在医学病人中。然而，研究低估了感染性发热的发病率，因为作者没有系统地评估除培养物识别感染外的其他诊断试验的结果。同一地区另一项研究对100名没有急性神经系统疾病的医疗和外科危重患者的发热治疗实践进行了详细的图表审查，发现感染导致了73%的发热发作，肺炎是最常见的感染，在70%的感染性发热中发生。这与意大利71例ICU感染发生的大型前瞻性研究一致，其中最常见的感染源是肺炎。不幸的是，目前的文献并没有一致记录发热的非感染性病因的发病率。同样，体温升高的ICU患者发生高热综合征的情况也不清楚。在伴有急性神经系统疾病的危重患者中，发热报告发生率在23%至51%之间。Rincon等的研究是研究ICU急性神经系统疾病患者发热流行病学的最大规模的研究。在美国94个ICU收治的13,587例患者中，6965例(51%)的发烧被定义为温度超过37.5℃。脑外伤患者发热发生率最高(60%)，动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者发热发生率最高(54%)，急性缺血性脑卒中患者发热发生率最低(37%)。不幸的是，Rincon和他的同事没有报道发热的病因，因此对神经系统患者发生传染性和非传染性发热的估计来自小型研究(表1)。在美国神经系统ICU收治的93例发热患者中，62例(67%)发生感染，其余31例(33%)发生非传染性发热。感染在创伤性脑损伤患者中更常见，而非感染性原因，最可能是中枢性发热，在蛛网膜下腔出血患者中更容易发生。入院诊断蛛网膜下腔出血(优势比(OR) 11.79, 95% CI 3.0-59.4)和入院72小时内发热(OR 2.21, 95% CI 1.22-4.34)是预测非感染性发热的有统计学意义的因素。Hocker及其同事检查了526名住进美国神经内科ICU的患者中发热的传染性和非传染性病因的发生情况。因为他们的目标是建立预测中枢性发热概率的模型，不幸的是，他们排除了其他非传染性原因的发热患者。尽管如此，他们发现发热传染性占53%，中枢性占47%。结合阴性培养(尿液、血液、呼吸道分泌物、脑脊液、腹膜液、粪便、窦分泌物和艰难梭菌PCR)、胸片上无浸润、蛛网膜下腔出血、脑室出血或肿瘤的诊断、入院72小时内开始发热，预测中枢性发热的概率为0.90。
高热或发热来源研究
关于确定发热病因的方法的数据相对缺乏。在一项针对139例普通内科外科ICU温度诊疗实践的跨国研究中，59%的受访者表示，新的发热会引发全面的脓毒症检查，大多数是通过特定的医生命令，而不是标准化的协议。在一项检查无急性神经系统疾病的发热危重成人管理实践的研究中，Niven等人发现，89%的人在发热发病的最初48小时内至少有一次培养送往实验室进行分析。最常见的是血培养(73%)，其次是尿培养(62%)和呼吸道分泌物培养(61%)。几乎所有研究参与者(95%)在发热后48小时内都进行了胸片检查。不出意料的是，由于缺乏研究来确定ICU患者发热的病因，同样缺乏数据来描述对发热患者进行此类研究的结果。在美国外科/创伤ICU住院的创伤患者中进行了三项回顾性队列研究，研究了发热和/或白细胞增多与以下因素的关系:尿液血脑屏障0、血液血脑屏障b1和呼吸道分泌物血脑屏障b2培养排序；或分别发生尿道、血流和下呼吸道感染。对于每种液体培养，结果大致相同；即，发热与尿血、血、呼吸道分泌物培养顺序密切相关，而与尿、血、下呼吸道阳性培养顺序无显著关系。在一项荟萃分析中，Coburn等人检查了具有免疫能力的成年人中预测脓毒症的临床和实验室特征。纳入的35项研究中，大多数没有纳入危重患者；然而，根据他们的荟萃分析，无论发热的严重程度如何，体温升高与脓毒症的存在并不是独立相关的。此外，无发热不足以排除脓毒症(温度≥38.3℃，阴性似然比(LR) 0.80, 95% CI 0.61-1.0)。出现颤抖、寒战或僵硬可以轻度预测脓毒症(阳性LR 4.7, 95% CI 3.0-7.2)，而不出现全身炎症反应综合征(SIRS)是血液培养阴性的最强预测因子(阴性LR 0.09, 95% CI 0.03-0.26)。指南建议对发热的危重患者进行培养和影像学研究，采用临床驱动的、成本意识强的方法，而不是采用协议化的、教条的方法。现有文献表明，发热与阳性培养的可能性之间的联系不大，而发热却极有可能预示着感染的存在，大多数感染的诊断可能是基于临床和影像学检查结果。因此，我们建议，对于具有免疫功能的患者，体温升高时，应根据图1中所述病因的临床可能性进行检查。对于任何有严重症状的病人都应该进行血液培养，而对于没有伴随SIRS的发热病人则可以避免。
结论
无论是由于发热或高热综合征，体温升高是常见于成人ICU患者。虽然感染性和非感染性病因发病率的估计来自于小样本量的研究和非感染性病因不一致的报道，但目前的文献表明，发热是最常见的感染迹象。在手术和/或急性神经系统疾病后入住ICU的患者中，早期发热可能表明非感染过程。发热通常会引发全面的脓毒症检查，但其本身并不能很好地预测细菌培养阳性。为了改进培养实践，更好地指导重症发热患者诊断方法，需要进行更多的研究，以提供更可靠的估计传染性和非传染性病因的发生率，以及它们与其他临床特征的关系。同时，我们建议对体温升高的患者研究时，应根据我们提出的诊断方法中概述病因临床进行诊疗。
---01 september 2016 Niven and Laupland Critical Care (2016) 20:247 DOI 10.1186/s13054-016-1406-2
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