预防慢阻肺急性加重：指南推荐了乙酰半胱氨酸和这 5 种药

据全球疾病负担研究估计，2017 年全球 COPD 发病率为3.9%，全球每年每10 万人中有 41.9 人因 COPD 死亡，是病死率最高的慢性呼吸道疾病。我国慢阻肺不仅患病率高，还有急性加重频率高，严重程度重的特点。最主要的原因是稳定期未得到规范化治疗，吸烟、环境污染等因素的暴露，患者急性加重频率高，且严重程度较为严重。

COPD患者过去1年内急性加重的次数可以预测将来急性加重发生的频率，急性加重次数越多，死亡风险越大。AECOPD 疾病负担沉重，中国慢阻肺患者每年中位急性加重达 3 次，急性加重导致住院的慢阻肺患者 5 年生存率不足 50%。除此之外，AECOPD复发与急性加重后首次住院病情及治疗有关，肺功能降低与脑卒中及心力衰竭发生风险增高有关。因此，减少急性加重次数是COPD患者稳定期管理的重要措施。

AECOPD 通常是可以预防的，预防慢阻肺急性加重的是慢阻肺治疗的基本目标。参考结合《2022慢阻肺诊断、治疗和预防全球倡议GOLD》[1]和《中国慢性阻塞性肺疾病急性加重中西医诊治专家共识（2021）》[2].中华危重病急救医学,2021,33(11):1281-1290.]的推荐，指南推荐了以下相关的干预措施。

中国慢性阻塞性肺疾病急性加重中西医诊治专家共识(2021)[J].中华危重病急救医学,2021,33(11):1281-1290.

罗氟司特

中性粒细胞在 COPD 的急性加重过程发挥着重要作用。首先，中性粒细胞在体内蓄积、脱颗粒、释放活性氧、分泌趋化因子等导致肺内炎症反应。罗氟司特属于磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，可抑制中性粒细胞参与的炎症反应，降低 COPD 的急性加重、改善患者的肺功能。

《柳叶刀》上有一篇关于罗氟司特缓解 COPD 症状、缩短 COPD 药物维持治疗时间的研究结果表明，沙美特罗+罗氟司特组对药物的依赖性低于沙美特罗+安慰剂组。噻托溴铵 + 罗氟司特组对比噻托溴铵 + 安慰剂组，对治疗药物的依赖性小、停药时间更早；改善患者预后。

Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, Rabe KF; M2-127 and M2-128 study groups. Roflumilast in moderate-to-severe kent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):361-8.

支气管扩张剂联合ICS

在临床最主要的预防用药是支气管扩张剂联合ICS（吸入性糖皮质激素），指南推荐对有AECOPE发作史者，稳定期推荐使用含ICS/LAMA（长效抗胆碱能拮抗剂）/LABA（长效β2受体激动剂）的三联治疗。若有不推荐使用ICS的因素存在，则推荐使用LABA/LAMA联合用药。

免疫调节剂

推荐COPD 稳定期患者使用免疫调节剂。细菌溶解产物（OM-85）可缩短 AECOPD 患者住院时间及减少急性发作次数。

在一项评估OM-85对中国慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎患者急性加重的预防作用研究中[3]，治疗期结束时，OM-85组复发性急性加重的患者比例明显低于安慰剂组，OM-85组复发性急性加重的患者比例低于安慰剂组（32.8 % VS. 38.0 %，p = 0.277）。研究认为，OM-85显著减少了12周治疗后急性加重的患者比例，而且这种好处似乎可以维持到22周，并显示出良好的耐受性。

黏液调节剂

推荐COPD 稳定期患者使用黏液调节剂，如厄多司坦、羧甲司坦和 N- 乙型半胱氨酸，可以减少急性加重事件及改善患者健康状况。近期一项研究[4]也证实，厄多司坦和 N- 乙型半胱氨酸可缩短 AECOPD 发作时间。但由于患者异质性，在使用羧甲司坦和 N- 乙型半胱氨酸时应注意剂量个体化治疗。

厄多司坦

厄多司坦可以抗氧化、干扰炎症反应，还可降低金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等对人体粘膜细胞的粘附而发挥抗菌作用。

Calverley PM 团队将中度 COPD 患者随机分为厄多司坦组（126 人，300 mg bid）、安慰剂（128 人），该项研究为期 12 月；其试验结论见下图。

深色柱形图为厄多司坦组、浅色柱形图为安慰剂组

Calverley PM, Page C, Dal Negro RW, Fontana G, Cazzola M, Cicero AF, Pozzi E, Wedzicha JA. Effect of Erdosteine on COPD Exacerbations in COPD Patients with Moderate Airflow Limitation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Dec 2;14:2733-2744.

与安慰剂相比，厄多司坦组平均急性加重率降低了 47%（每名患者每年加重率为 0.27 vs 0.51，P＝0.003），见图左；厄多司坦组的 COPD 患者无急性加重的平均时间增加了 51 天（厄多司坦组 279 天 vs 安慰剂组 228 天，P < 0.001），见图右。

抗感染治疗

感染是AECOPD最常见的诱导因素，AECOPD发病机制主要与气道炎症有关。慢阻肺患者气道局部存在慢性炎症，吸烟、雾霾有毒颗粒损伤气道上皮细胞黏液、纤毛的清除功能，破坏气道的固有免疫，导致气道结构紊乱和肺泡破坏，加重气道炎症和气流受限。其次，AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，约80%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据[5]。

据慢性阻塞性肺病全球倡议组织（GOLD）发表2022版慢性阻塞性肺病诊断、治疗和预防全球策略（GOLD 2022）抗感染治疗指征：对于COPD加重患者，若存在呼吸困难增加、痰量增加、脓性痰三种主要症状者，或存在两种主要症状，其中之一为脓性痰者；或需要机械通气(有创或无创)者，均应给予抗生素。具有抗感染治疗指征患者须给予抗感染治疗。

多项研究表明[6]，小剂量大环内酯类抗生素（如阿奇霉素、红霉素）长期（一年以上）口服，可以减少部分COPD患者（优先但不仅限于经过适当治疗仍有急性加重的有吸烟史的患者）急性加重的频率。但阿奇霉素长期用药会增加细菌耐药性，同时可能导致消化紊乱和听力损失等不良反应，因此除非确有必要，否则不建议长期使用。

最后，需关注的是，除了用药预防外，接种疫苗、戒烟、肺康复及肺减容等同样是指南推荐的预防AECOPD发作的重要措施。

参考资料：

1.Interpretation of Global Strategy for the Diagnosis, Treatment, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2022 Report.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.01.302

2.中国慢性阻塞性肺疾病急性加重中西医诊治专家共识(2021)[J].中华危重病急救医学,2021,33(11):1281-1290.

3.Efficacy and Safety of OM-85 in Patients with Chronic Bronchitis and/or Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2015 Aug;193(4):513-9. doi: 10.1007/s00408-015-9737-3.

4.Rogliani P, Matera MG, Page C, et al. Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive pulmonary disease: a comparative analysis across erdosteine, carbocysteine,and N-acetylcysteine [J]. Respir Res, 2019, 20 (1): 104. DOI:10.1186/s12931-019-1078-y

5.AECOPD抗感染治疗策略新进展.https://cn.infectweb.com/articles/1129.html

6.Potential of serum procalcitonin in predicting bacterial exacerbation and guiding antibiotic administration in severe COPD exacerbations：a systematic review and meta－analysis［J］． Infect Dis，2019，51（9）：639－650．

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