哮喘治疗：布地奈德/福莫特罗 VS 沙丁胺醇，哪个起效更快？

有大量证据显示，对于各种严重程度的成人和青少年哮喘而言，同样作为缓解药物，布地奈德/福莫特罗的效果要优于短效 β2 受体激动剂（SABA）。与使用 SABA 作为缓解药物、布地奈德维持 + SABA 缓解，以及使用吸入皮质类固醇/长效 β2 受体激动剂（ICS/LABA）维持 + SABA 缓解的方案相比较，按需使用布地奈德-福莫特罗治疗，分别可使轻度哮喘患者的严重恶化的相对风险减少 50% 以上、15%，以及约 1/3。

在一项网络荟萃分析中，低、中剂量 ICS/福莫特罗维持和缓解疗法（SMART）的效果，优于包括低、中、高剂量 ICS/LABA 维持 + SABA 缓解方案在内的所有其他方案，而且单用 ICS/福莫特罗的效果，也优于低、中剂量 ICS 或低剂量 ICS/LABA 维持 + SABA 缓解方案。

基于这些证据，最新的全球哮喘倡议（GINA）指南推荐将 ICS-福莫特罗组合作为各种严重程度成人和青少年哮喘的首选缓解药物。

然而，伴随这一建议到来的还有一些医生和患者的担心。这些人认为，将 SABA 缓解治疗转为布地奈德/福莫特罗单药缓解治疗时，可能无法达到类似的快速有效的症状缓解。那么，布地奈德/福莫特罗和沙丁胺醇究竟哪一个起效更快呢？Kearns N 等人完成的以下研究或将加深我们对这一问题的了解。

# 研究概况

该研究是一项随机，双盲，交叉，单中心，安慰剂对照，非劣效性试验，旨在比较稳定期成人哮喘患者吸入沙丁胺醇和布地奈德/福莫特罗后的支气管扩张反应。

受试者被随机分配接受 2 吸安慰剂（使用 MDI 吸入器）+ 1 吸布地奈德/福莫特罗（使用 200/6 μg 都宝吸入器）；和 1 吸安慰剂（使用都宝吸入器）+ 2 吸沙丁胺醇（共 200 μg，使用 MDI 吸入器）。主要的转归指标是给药 2 分钟时的 FEV1，次要转归指标包括给药 30 分钟内的 FEV1、mBorg 呼吸困难量表评分和视觉模拟量表评分。

# 主要结果

研究共随机了 49 例参与者。其中 1 例在首次干预访视后退出。与基线 FEV1 相比较，布地奈德/福莫特罗（n = 49）和沙丁胺醇（n = 48）给药后 2 分钟的 FEV1 变化平均值（SD）分别为 0.08（0.14）L 和 0.17（0.18）L，平均配对差异（95% CI）为 −0.097 L（−0.147 至−0.047），p = 0.07，没有达到 −0.06 L 的非劣效性界限。

在二次分析中，布地奈德/福莫特罗给药后 30 分钟内各检测时间点的 FEV1 均低于沙丁胺醇，其平均差异（95% CI）为 −0.10 L（−0.12 至−0.08），p ＜ 0.001（图 1）。但两种治疗之间的受试者视觉模拟量表评分或 mBorg 呼吸困难量表评分没有差异。

图 1. 布地奈德/福莫特罗和沙丁胺醇给药后 30 分钟内各检测时间点 FEV1 差值的二次分析（来源：参考文献 2）

# 研究结论

1. 该研究结果不支持布地奈德/福莫特罗（200/6 μg）和沙丁胺醇（200 μg）给药后 2 分钟时的 FEV1 变化，符合以 −0.06 L 为界值的非劣效性原始假设，并且其可能与劣效性一致，p = 0.07。

2. 针对一段时间内（给药后 30 分钟）随时间推移的 FEV1 测量结果的二次分析显示，沙丁胺醇给药后的 FEV1 更高。

3. 两种给药治疗之间的受试者视觉模拟量表评分或 mBorg 呼吸困难量表评分没有差异。

# 讨论

作为比较单剂量支气管扩张剂布地奈德/福莫特罗与沙丁胺醇在成人哮喘中起效速度的首个研究，Kearns N 等人的发现有以下三个重要临床意义。首先，其研究证据表明，在针对给药后 30 分钟时间过程的 FEV1 测量研究中，沙丁胺醇给药后各检测时间点的 FEV1 都较布地奈德-福莫特罗给药后更高。但研究中采用的这些临床实践中推荐的相对剂量，所产生的 100 mL 平均差异，是不太可能具有临床重要性的，因为即便是 100 mL FEV1 差异的 95% CI 上限，也只是 230 mL 最小临床重要性差值（MCID）的大约一半。

其次，该研究表明，以研究中采用的这些相对剂量给药，受试者在主观呼吸困难程度方面没有差异。这一点很重要，因为其表明了患者不太可能察觉到这两种支气管扩张药单剂量给药时，在起效速度或程度方面的差异。也就是说，在选择缓解治疗药物时，无论是医生还是患者都可以根据 GINA 建议，放心地将沙丁胺醇缓解治疗转换为布地奈德/福莫特罗缓解治疗。

第三，以往的大量研究表明，在哮喘的长期管理方面，与沙丁胺醇（100 μg，2 吸）单用或联合 ICS/LABA 维持治疗相比较，按需使用布地奈德/福莫特罗（200/6 μg，1 吸）可显著降低患者的严重急性发作风险。

Kearns N 等人的这项研究则进一步表明，布地奈德/福莫特罗的更好疗效不太可能与其急性支气管扩张作用的起效速度或程度有关，而很可能与其较长的作用持续时间相关。这些发现再次强调了，在根据症状变化进行缓解治疗滴定时 ICS 成分的重要性。借助支气管扩张剂这一载体，ICS 可以更好地到达远端气道，并通过其抗炎作用促使布地奈德/福莫特罗产生更好的维持 + 缓解疗效。

需要指出的是，在解读 Kearns N 等人的这项研究结果时，需注意其存在的以下局限性：

首先，该研究使用了一个在门诊背景下患有轻、中度哮喘，且存在明显可逆性气流阻塞的成年人模型，而不是那些急切需要缓解治疗的患者。因此，在排除了预测 FEV1 < 50% 受试者的情况下，其研究结论对于患有严重气流阻塞患者的推广性可能有限。

其次，该研究中用于判定非劣效性的界值为 −60 mL，相当于 230 mL 最小可感知改善的约 25%。但这一界值在某种程度上有些武断和保守，因为 230 mL 的 MCID 不可能在给药后的 2 分钟内实现。所以，设定这一界值的目标不是要确定是否存在有临床重要性的差异，而是更倾向于检测其非劣效性。

# 小结

1. 有大量证据显示，对于各种严重程度的成人和青少年哮喘而言，以布地奈德/福莫特罗作为缓解药物的效果优于使用 SABA 作为缓解药物。可显著减少患者的急性加重发作，并取得更多获益。

2. 最新的全球哮喘倡议（GINA）指南建议将 ICS/福莫特罗组合作为各类严重程度成人和青少年哮喘的首选维持 + 缓解药物。

3. 本文介绍的研究结果表明，在支气管扩张的起效速度和短期效应方面，单剂沙丁胺醇（200 μg）给药的效果优于布地奈德/福莫特罗（200/6 μg），但这种差异不足以引起患者感知。因此，对于稳定期的成年及青少年哮喘患者，可以放心地将沙丁胺醇缓解治疗转换为布地奈德/福莫特罗缓解治疗。

专家总结：

本研究首次比较了布地奈德/福莫特罗与沙丁胺醇在成人哮喘治疗起效速度，其最重要的临床意义在于两组不同治疗方案的受试者的主观呼吸困难程度是没有差异的，亦即提示了沙丁胺醇缓解治疗转换为布地奈德/福莫特罗缓解治疗的可行性，从而引导临床医生可以尝试减少短效 β2 受体激动剂的使用，避免此类药物耐药。

略感遗憾的是，本研究入组的研究对象是稳定期成人哮喘患者，期待未来会有根据哮喘控制水平制定入组标准，纳入部分控制、未控制的成人哮喘患者进行研究和探讨。

排版：fufu
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参考文献

1.2022 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/07/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-07-01-WMS.pdf.

2.Kearns N,Williams M, Bruce P, et al. Single dose of budesonide/formoterol turbuhaler compared to salbutamol pMDI for speed of bronchodilator onset in asthma: a randomised cross-over trial. Thorax. 2022 Jul 18; Online ahead of print. doi: 10.1136/thorax-2022-219052.