《Nature》：与众不同的蛋白合成调控方式—分子计数器

如果我们能知道如何打开这个分子计数器，那么就能调控它的合成，这也许能成为一种新的治疗方法。

核糖体一个个的停止了下来

来自莫斯科国立大学等处的研究人员发现了了一种特殊的蛋白质合成调控机制，他们称之为“分子计数器（molecular  timer，生物通译）”。这种机制能它控制细胞产生的蛋白分子的数量，防止多余分子的生成。

研究人员发现通过药物激活这种机制，也许能有效地对抗癌症肿瘤。这项研究得到了俄罗斯科学基金会（RSF）的资助，相关成果公布在1月3日的Nature杂志上。

mRNA的非翻译区

编码在DNA中的遗传信息复制到信使RNA（mRNA）分子中之后，进行蛋白质合成。蛋白质的每个氨基酸对应于mRNA中的三个核苷酸（三联体）。负责蛋白质合成的细胞器被称为核糖体，由大小不一的亚颗粒组成，每个核糖体都包含核糖体RNA和许多蛋白质。终止蛋白质合成的信号也就是三个终止密码子，在大多数生物体中，终止密码子是UGA，UAA和UAG（U代表尿嘧啶，A是腺嘌呤，G为鸟嘌呤）。一个mRNA分子需要比阅读框长，后者是指一种蛋白翻译所需的遗传信息。

不编码任何蛋白相关信息的元件称为非翻译（或非编码）区域。在哺乳动物中，这些区域通常比阅读框架大得多，含有数千个核苷酸。mRNA合成是一个耗能过程，科学家一直希望能弄清楚这些巨大非翻译区的作用是什么。

时至今日，我们已经了解了这些区域的功能是调控蛋白合成，与DNA不同，mRNA分子在一段时间后会在细胞中被降解。其中一些能为蛋白合成存活相当长的时间，还有一些则在几分钟内分解。mRNA的非翻译区在这个过程中经常起重要作用。

这些区域的另一个重要功能是调节蛋白质合成。许多研究表明非编码mRNA区域与调节蛋白（或短RNA）结合在一起，抑制或刺激蛋白合成，允许细胞在某个mRNA分子上打开或关闭蛋白合成，这是一项非常重要的功能，因为这取决于细胞需要某些蛋白的环境条件。任何合成异常都可能导致不受控制的蛋白生成。  例如，负责细胞分裂的蛋白质的失调可能导致新细胞的不断增长，这是癌症的特征。

Amd1酶的翻译调控

最新研究分析了Amd1酶的mRNA翻译调控，Amd1酶是生物合成多胺（含有胺基的聚合物）的一个关键元素，研究人员发现了这种蛋白合成调控的一个新机制。

“很早之前，我们就知道核糖体很难合成某些三联体密码子的序列。因此，当遇到这样一个序列时，核糖体可能会停滞在一个mRNA分子上，导致之后所有的核糖体都停了下来，因为它们不能跳过前面的合同，这样蛋白合成就被迫暂停。我们这项研究发现了Amd1调控信号，我们感兴趣的是为什么它定位在Amd1阅读框的终止密码子之后，它在那里干什么？”文章作者之一，Dmitry  Andreev解释说。

Dmitry  Andreev

理论上，翻译机制应该能防止蛋白合成过程中的任何错误，因为错误合成的蛋白可能会对细胞造成伤害。但是，它的精度是有限的。到达终止密码子的核糖体可能会将其误读为氨基酸密码子并进一步移动，合成更长的蛋白质。发生这种情况的可能性相当低：据科学家统计，这个可能性大约为百分之零点几。

分子计数器

在这项研究中，研究人员采用了一种核糖体分析技术，这种方法是基于质谱鉴定与核糖体反应的mRNA片段核苷序列，这样就能在全基因组水平上研究细胞中的蛋白质合成。之后研究人员还采用了传统的报告基因分析细胞中的蛋白质合成：靶标基因与报告基因放在一起，研究细胞中基因表达的水平，这项研究采用的是萤光素酶（触发光发射反应的酶）和绿色荧光蛋白（GFP）。

研究人员发现，60个核糖体中大约有一个会误读Amd1的终止密码子，但过了一段时间，它就会停在“错误”序列上，这本身并没有关系，但是通过终止密码子的下一个核糖体在它后面就得停下来。这样一个一个的核糖体停下来，直到终止密码子。这种情况一旦发生，蛋白的生产就停止了。

Andreev说：“我们把这个调控机制称为分子计数器。mRNA分子通过这种内在机制，就可以非常精确地调节合成蛋白分子的数量，即使核糖体频繁出现这个mRNA，在一定的周期数后，终止密码子和进一步的延迟（分子计数器）就能关闭蛋白合成”。

值得注意的是，Amd1具有遗传性。研究人员发现它在细胞中过量产生可能导致侵袭性强的转移性肿瘤的生长。如果我们能知道如何打开这个分子计数器，那么就能调控它的合成，这也许能成为一种新的治疗方法。目前已经有一些基于激活终止密码子药物在开发中了，其中一个被欧洲被批准用于治疗杜氏营养不良。

原文标题

AMD1 mRNA employs ribosome stalling as a mechanism for molecular memory  formation