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生物学通路的失调有助于恶性肿瘤的发生和进展，目前已有的通路活性鉴定方法还比较局限，本文中，作者介绍了一种基于个体样本中基因表达水平排序的个体化通路活性测量(IPAM)的新方法。利用该方法计算了KEGG数据库33种癌症类型中所含的通路活性，以识别不同癌症类型之间的特征异常通路。结果发现，在大量癌症类型中，酪氨酸代谢、脂肪酸降解、细胞周期、p53信号通路和DNA复制等通路的调控与患者生存显著相关，此外还证实了代谢通路在癌症通路失调中的主导作用，并确定了特定通路失调的驱动因素。
研究结果：
三、基于通路活性的生存分析
1、癌症类型间生存分析中有利通路和不利通路的数量(图3a)。通路与多种癌症类型的患者生存率显著相关（图3b）。乙氧酸和二羧酸代谢、过氧化物酶体等是泛癌症中患者生存最有利的途径(图3c)。
2、基于318条KEGG通路的危险比(HR)聚类分析，发现如GBM和LAML等癌症类型在患者生存中具有相似的模式(图3d)。
3、利用25种癌症类型检验IPAM对患者预后的预测能力，结果显示，在单因素Cox回归分析中，KIRP中的组氨酸代谢、MESO中的酪氨酸代谢等通路表现出极高的预测能力。逐步回归算法中发现IPAM在胰腺癌中提供了更高的均值和中位数c指数，这表明IPAM算法有可能成为预测癌症患者生存的有用工具（图3e-f）。
四、不同KEGG类别中的泛癌通路失调
1、将318条个体KEGG通路主要分为细胞过程、环境信息处理、遗传信息处理、人类疾病、代谢和生物系统6类。在细胞过程类别中，只有细胞周期和p53信号通路在大多数癌症类型中显著上调(图4a)。
2、在代谢类别的聚类分析中，大多数癌症亚型包括肺癌、结直肠癌和子宫癌构成了主要的簇(图4b)，提示这些癌症亚型具有相似的代谢失调模式。
五、代谢途通路在癌症通路失调中起主导作用
1、图5A显示了不同KEGG类别中显著失调通路的数量。与其他类别的途径相比，代谢途径更有可能在大多数癌症类型(图5b)，并占最差异的异质性的样本在每个癌症数据(图5c)，表明代谢途径在癌症途径失调的重要作用。
2、基于85种代谢途径的癌症分类模型比基于所有KEGG途径的癌症分类模型的预测效率一样高(图5d)，表明代谢途径在途径失调中起主导作用。
3、在代谢类别中，三种基本营养素（氨基酸、碳水化合物、脂质）的代谢在泛癌中表现出更多的失调(图5e-g)。
六、支链氨基酸（BCCA）的代谢影响肾癌的进展和预后
1、生存分析显示，高BCAA水平与KIRC和KIRP的不良预后显著相关(图6a)。并且大多数肾癌患者存在BCAA分解代谢基因的体细胞拷贝数变异(CNV)丢失(图6b)。这是导致BCAA水平提高的主要因素，最终影响了患者的总生存时间。
2、通过计算BCAA与转录因子(TFs)表达水平之间的相关性，发现PPARA是与BCAA水平相关的最显著的TF(图6c)，此外，TF基序富集分析表明，PPARA结合基序在48个BCAA分解代谢基因的启动子中富集(图6d)。并且，在PPARA敲除小鼠中，大部分BCAA分解代谢基因表达下调(图6e)，表明PPARA可以调节BCAA分解代谢基因，影响BCAA水平。对所有显著差异表达的基因进行了富集分析，发现这些基因在细胞周期途径中富集(图6f)。
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