影响因子：6.2
关于非肿瘤生信，我们也解读过很多，主要有以下类型
1 单个疾病分析
2 单个疾病结合免疫浸润，铁死亡，自噬等相关分析
3 两种相关疾病联合分析，包括非肿瘤结合非肿瘤，非肿瘤结合肿瘤或者非肿瘤结合泛癌分析
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研究背景：
动脉粥样硬化是一种系统性、进行性、炎症性疾病。动脉粥样硬化斑块的形成是一个缓慢的过程，这为疾病诊断提供了一个宝贵机会。有创血管内成像能详细地评估血管狭窄和壁厚，但非侵入性医学成像更有利于无创识别易损斑块，更准确地分级心血管风险。因此，迫切需要开发先进的动脉粥样硬化斑块风险分级的分子工具。
动脉粥样硬化的长期和缓慢进展涉及持续的免疫反应，免疫机制是动脉粥样硬化斑块形成和破裂的关键驱动因素，因此，本文应用三种机器学习算法来确定动脉粥样硬化斑块形成和免疫相关的特征基因，从而预测动脉粥样硬化斑块的进展。
一、鉴定与动脉粥样硬化斑块进展和免疫相关的基因
1、结合来自GSE28829和GSE43292队列的45个早期和48个晚期动脉粥样硬化斑块标本的表达谱(图1A-B)。
2、在免疫相关基因中，与早期动脉粥样硬化斑块相比，晚期有114个表达下调，21个表达上调(图1C，D)。这些基因与免疫反应有关，如细胞因子-细胞因子受体相互作用和趋化因子信号通路等(图1E-H)。
1、通过MCODE分析，从PPI网络中鉴定出关键的动脉粥样硬化斑块进展和免疫相关基因(图2A)。
2、进一步分析表明，它们主要参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、toll样受体信号通路、趋化因子信号通路等途径(图2B-E)，表明这些免疫相关基因在动脉粥样硬化斑块进展中的关键作用。
1、采用LASSO算法筛选出其中的特征基因，包括ITGAL、IL7R、IL18、CCL19、BTK、TLR8、CD14、CCL5、IL1B、IL6、GZMB和TNFSF13B(图3A、B)。
2、采用Random Forest算法，确定了包括MMP9、ICAM1、PTPRC等30个特征基因，(图3C、D)。
3、使用SVM-RFE算法，确定了CD14、ITGAL、TNFSF13B、IL18、CCL5、PTPRC、CCRL2、IL7R、MMP9等相关基因(图3E）。
4、通过以上三种算法最终确定了7个特征基因：TNFSF13B、CCL5、CCL19、ITGAL、CD14、GZMB和BTK（图3F)。
四、以上特征基因对预测动脉粥样硬化斑块进展的诊断效果
1、7个特征基因在晚期动脉粥样硬化斑块中的表达高于早期(图3G)，表明它们在动脉粥样硬化斑块进展中的潜在作用。
2、ROC曲线显示它们在预测动脉粥样硬化斑块进展方面具有良好的诊断效率(图3H)。
3、通过估计GSE28829和GSE43292联合队列中每个特征基因在预测动脉粥样硬化斑块进展方面的诊断性能，提示这些特征基因能够估计动脉粥样硬化斑块的进展（图4A-G）。
五、特征基因在动脉粥样硬化斑块进展中的验证
1、在数据集（GSE41571）中进行验证发现，CCL19在稳定斑块中的表达高于破裂斑块，而ITGAL、CD14和GZMB在破裂斑块中的表达高于稳定斑块(图4H)。
2、在GSE120521数据集中，不稳定斑块中的TNFSF13B、CD14和BTK的表达水平高于稳定斑块(图4I)。以上，结合相应的ROC曲线证明特征基因能够区分不稳定的稳定斑块，在预测动脉粥样硬化斑块的进展方面具有良好的诊断性能。
六、早期至晚期的动脉粥样硬化斑块的免疫学特征的改变
1、与早期动脉粥样硬化斑块相比，大多数先天和适应性免疫细胞在晚期动脉粥样硬化斑块中表现出更高的浸润水平(图5A)。
2、动脉粥样硬化斑块间的免疫细胞群之间存在显著的相互作用(图5B)。
3、晚期大多数免疫检查点的表达均高于早期动脉粥样硬化斑块（图5C）。
4、特征基因和免疫细胞浸润之间存在相互作用(图5D)，并且，特征基因与动脉粥样硬化斑块中的免疫检查点呈正相关(图5E)。
以上提示，这些特征基因可能在动脉粥样硬化斑块进展过程中调节免疫过程。
七、特征基因的信号通路分析
通过GSEA分析发现，以上特征基因均与免疫反应呈正相关（图6A-G）。
八、基于特征基因的动脉粥样硬化斑块进展预测列线图及小分子化合物分析。
1、图7A显示，这些特征基因间存在显著的相互作用。基于此，作者构建了一个列线图作为动脉粥样硬化斑块进展的诊断工具(图7B)。
2、校准曲线显示，列线图可以准确地估计动脉粥样硬化斑块的进展，并且诊断为动脉粥样硬化的患者可以从该线列图中获益(图7C-D)。
3、通过CMap分析出基于以上特征基因的小分子化合物并评估其抗动脉粥样硬化的能力（图7E）。
九、基于上述基因的两种动脉粥样硬化免疫亚型构建及分子机制分析
1、通过共识聚类方法，根据135个动脉粥样硬化斑块进展和免疫相关基因的表达谱，对动脉粥样硬化斑块进行了聚类分析(图8A-D)。
2、这两种免疫亚型分别命名为C1和C2。PCA显示了不同亚型之间存在显著差异(图8E)。
3、动脉粥样硬化不同亚型之间的斑块进展和免疫相关基因的表达存在明显的异质性 (图8F)。
4、所有特征基因在C1中的表达均高于C2亚型（图9A）。与C2相比，大多数免疫检查点在C1中显著上调(图9B)。并且，C1亚型具有较高的免疫激活（图9C），C1亚型的免疫细胞群的浸润水平高于C2亚型(图9D)。
综上，可以确定两种亚型中C1为免疫亚型，C2为非免疫亚型。
研究总结：
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，为揭示免疫相关基因在动脉粥样硬化斑块进程中的作用，本研究从4个GEO数据集中获得基因表达谱，利用三种机器学习算法筛选动脉粥样硬化斑块进展和免疫相关的基因。通过ROC曲线、ssGSEA、CMap分析、共识聚类等方法对所筛选的基因进行相关评价。该研究成功鉴定出7个特征基因(TNFSF13B、CCL5、CCL19、ITGAL、CD14、GZMB和BTK)，并且这些基因能够预测动脉粥样硬化斑块的进展，提供了一些与动脉粥样硬化斑块进程相关的免疫基因及亚型，这有助于更精确的心血管免疫治疗。
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