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中性粒细胞胞外陷阱(NETs)最初被认为是由中性粒细胞形成的，以捕获入侵的微生物的一种防御机制。越来越多的研究表明，NETs在肿瘤的进展和扩散中起着关键作用。
本研究利用癌症的转录组测序数据及多个数据集构建并验证了该标志的可靠性，并利用富集分析对NETs相关通路的功能进行注释。利用免疫组化技术评估该网络相关基因在不同类型肿瘤患者中的作用。本研究结果表明，NETs评分被认为是大多数癌症类型的一个危险因素，评分越高表明结果越不良，且与各种恶性生物学过程显著相关。
研究流程图：
研究结果：
一、鉴定泛癌的19个NETs相关基因的特征
1、在TCGA泛癌数据中对69个NETs进行LASSO回归及两两相关分析，发现其中一些基因具有相似的表达模式。（图1A-B）。
2、对19个NETs相关基因进行Cox回归分析，得到基于其归一化表达水平的评分(NETs评分)，还观察了每个单个基因对预后的危险比(HR)（图1C）。
二、癌症中NETs评分
1、NETs评分显示出明显的器官特异性，大脑和胃肠道肿瘤的NETs评分一般较高，而某些分泌腺体肿瘤通常较低(图2A)。
2、根据NETs评分将患者分为高、低风险两组。NETs评分较高的泛癌患者与各种不良生存指标相关，包括DSS、总生存期(OS)和无进展间期(PFI)。Cox分析结果显示，在大多数类型的癌症中，NETs评分与不良预后相关。利用TCGA数据验证NETs评分的预后影响，与上述结果一致(图2B-D)。
3、基于多变量Cox比例风险模型表明，NETs评分是TCGA测试队列中患者的OS的独立预测因子。NETs评分对多种肿瘤的预后都有相当强大的预测能力(图2E)。
三、利用外部数据集验证NETs相关基因标签
1、利用CGGA数据库证实，NETs评分较高的胶质瘤患者预后较差，特别是高级别疾病患者(图3A)。但对于乳腺癌来说NETs评分并不是一个可靠的乳腺癌预后预测因子，这与TCGA队列的验证结果一致。(图3B)
2、利用NSCLC数据集发现，NETs评分与LUAD患者的预后显著相关，与LUSC患者无关(图3C-D)。
四、建立基于NETs评分的临床预测泛癌生存的列线图
1、结合NETs评分和患者的年龄和癌症类型等临床病理特征构建列线图(图4A)。
2、3年DSS的校准曲线说明列线图特征非常接近实际生存概率（图4B）。列线图预测的AUC优于单独在队列中的得分，表明列线图签名的预测效率考虑各种临床因素后会更好（图4C）。
3、单独的NETs评分和综合列线图的净收益均高于0，在DCA临床评估中最大NB大于15%，表明NETs评分与其他临床特征协调对预后预测的重要性(图4D，E)。
五、肿瘤的NETs及恶性特征
1、NETs可以通过刺激血管生成和将肿瘤细胞从休眠期转化到增殖期来促进肿瘤的进展。本研究利用z-score算法量化了肿瘤促进网络、血管生成、EMT和细胞周期的能力。
2、在整个TCGA泛癌症队列及大多数肿瘤类型中NETsz分数与血管生成z分数、细胞周期z分数之间存在显著的正相关(图5A-E）。表明，NETosis在肿瘤微环境中发生得越活跃，恶性细胞的作用就越积极。
六、高危患者和低危患者的特征比较
从TCGA数据集中获取高危组和低风险组之间的DEGs进行GO分析，发现其显著富集于肿瘤转移相关的步骤中。
七、NETs相关基因在临床队列中的重现
1、MPO是NETosis形成的经典标志物。MPO的染色模式主要是在肿瘤浸润性间质细胞的胞浆中强烈而清晰，而在邻近的正常组织中明显罕见(图6A)。因此，我们取MPO+细胞在基质细胞中的比例评分(MPO评分)来测量肿瘤组织中NETosis的程度。
2、MPO评分可以对COAD、KIRC和LUAD患者的预后进行分层(图6B-D)，但TNBC患者中不显著(图6E)。
3、对可用的临床指标进行单因素及多变量Cox分析发现，MPO评分是COAD和KIRC患者预后的独立因素(图6F-G)。但在LUAD IHC队列中，MPO评分与TNM分期呈显著的正相关，所以认为它不是一个独立的预后因素(图6H)。
研究总结：
越来越多的证据表明，不同肿瘤类型甚至同一组织中的肿瘤中存在异质性。重要的是，不同类型肿瘤的肿瘤免疫微环境有一些共同点。中性粒细胞可能是肿瘤实质与免疫微环境之间的联系。NETs是嗜中性粒细胞的一种独特衍生物，可以防止肿瘤细胞受到免疫系统的攻击，促进其侵袭和转移。本文揭示了一个NETs相关的基因特征，大多数肿瘤进展发生在NETs评分高危患者，而NETs评分低危患者的生存期较长。肿瘤组织的NETs形成潜力与许多恶性特征高度协调，并与泛癌患者的临床结局相关。所以以肿瘤病变中NETs的形成为靶可能有助于癌症的个性化治疗。
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