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1 单个疾病分析
2 单个疾病结合免疫浸润，铁死亡，自噬等相关分析
3 两种相关疾病联合分析，包括非肿瘤结合非肿瘤，非肿瘤结合肿瘤或者非肿瘤结合泛癌分析
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研究概述
脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，其发病率和致死率均较高，早期诊断和治疗是防治脓毒症的关键，但目前临床缺乏简便、快速、有效诊断脓毒症的生物标志物。人类白细胞抗原（HLA）可以调节NK细胞的活性，在肿瘤免疫、移植免疫、抗感染免疫中发挥着重要的作用。
在这项研究中，作者利用生物信息学方法构建了HLA模型，并探索HLA模型与免疫细胞浸润、免疫相关通路和细胞因子水平之间的关系。研究结果显示，HLA模型可以有效反映免疫状态，有希望作为早期诊断脓毒症和识别风险预后的有力工具。
流程图
研究结果
一、HLA基因的鉴定及模型构建
1、从GEO和ArrayExpress数据库确定相关转录组数据，采用机器学习方法（Lasso回归和随机森林模型）识别关键的HLA基因。取交集后获得5个中枢HLA基因（B2M、HLA-DQA1、HLA-DPA1、TAP1和TAP2），利用这5个基因构建预测模型。
二、HLA模型的预后价值
1、从下图AUC值可以看出，HLA模型可以有效区分脓毒症样本与对照样本。
2、如下表所示，单变量和多变量Cox回归分析证实，HLA评分是不利生存结果的独立预测因子。
3、计算每位患者的HLA评分，并根据ROC曲线中灵敏度和特异度最大的最佳截断值将患者分为高低风险组。结果显示，在多个转录组数据集中，高风险组患者的死亡率显著高于低风险组。
4、在多个转录组数据集中，HLA模型在预测死亡率方面优于年龄等其他临床特征。
三、HLA模型的临床应用
1、根据E-MTAB-7581数据集，在HLA高风险组中，使用氢化可的松的患者死亡风险增加；在HLA低风险组中，使用氢化可的松的患者死亡率没有明显改变。
2、在外部验证队列中发现，与年龄、SRS、MARS和APACHE II相比，HLA模型的临床实用性更好。
四、免疫细胞浸润分析
1、在GSE65682数据集中，记忆性CD4+T细胞、NK细胞、中性粒细胞和肥大细胞在HLA低风险组中更丰富，而初始CD4+T细胞、Tregs细胞、M0巨噬细胞和静息肥大细胞在高风险组中更丰富（下图A）。
2、在E-MTAB-4421数据集中，CD8+T细胞、记忆性CD4+T细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞在低风险组中更丰富，而记忆性B细胞、初始CD4+T细胞、Tregs细胞和M0巨噬细胞在高风险组中更丰富（下图B）。
3、在E-MTAB-4451数据集中，与高风险组相比，NK细胞在低风险组中更丰富，而Tregs细胞在低风险组中更丰富（下图C）。
4、免疫细胞浸润显著集中在HLA低风险组中。在GSE65682数据集（下图A）中，活化B细胞、CD8+T细胞、NK细胞、树突状细胞等在低风险组中更丰富，而Tregs和MDSC细胞在高风险组中更丰富。在E-MTAB-4421（下图B）和E-MTAB-4451数据集（下图C）中也观察到类似的结果，这表明HLA高风险组的患者具有免疫抑制特征。
五、HLA模型基因与免疫细胞的相关性
1、在GSE65682（下图A）、E-MTAB-4421（下图B）和E-MTAB-4451（下图C）数据集中，HLA评分与B细胞、NK细胞、树突状细胞、ILs和T辅助细胞呈显著负相关，而与Tregs和MDSCs细胞呈显著正相关。
2、下图还显示B2M、HLA-DQA1、HLA-DPA1、TAP1和TAP2与免疫细胞浸润显著相关，特别是HLA-DPA1和HLA-DQA1。
六、HLA模型基因组之间分子功能的差异
1、在GSE65682（下图A）、GSE63042（下图B）、E-MTAB-4421（下图C）和E-MTAB-4451（下图D）数据集中，免疫相关基因在HLA低风险组中富集。例如细胞因子-细胞因子受体（CCR）相互作用、HLA、APC共抑制、NF-κB信号通路和JAK-STAT信号通路等。
2、与HLA低风险组相比，许多关键免疫通路在HLA高风险组中被抑制，如CCR、HLA、炎症促进和APC共刺激等。
七、HLA模型基因与关键分子通路
1、HLA评分与GSE65682数据集中的HLA、APC共刺激、副炎症反应、抗原加工机制和CCR呈显著负相关；与GSE63042数据集中的HLA、APC共刺激、炎症促进、抗原加工机制和CCR呈显著负相关；与E-MTAB-4421数据集中的HLA、APC共刺激、炎症促进、MHC I类和CCR呈显著负相关；与E-MTAB-4451数据集中HLA、APC共刺激、炎症促进、抗原加工机制和CCR呈显著负相关（下图）。
2、下图还显示B2M、HLA-DQA1、HLA-DPA1、TAP1和TAP2与免疫相关通路的富集评分显著相关，特别是TAP1和TAP2。
八、不同HLA组中细胞因子表达水平分析
1、比较不同HLA组中炎症细胞因子的表达水平。在GSE65682数据集中，CCL5、IL1B和IL15的表达水平在HLA低风险组中显著升高，但IL10在HLA低风险组中的表达水平显著降低（下图A）。
2、在GSE63042数据集中，IL1B、TNF和VEGFA的表达水平在HLA低风险组中显著升高，但IL10在HLA低风险组中的表达水平显著降低（下图B）。
3、在E-MTAB-4421数据集中，CCL5、CXCL10、IFNG和PDGFRB在HLA低风险组中的表达水平显著升高，CCL11、IL10和IL1RN在HLA低风险组中的表达水平显著降低（下图C）。总之，促炎细胞因子在HLA低风险组中上调，抗炎细胞因子在HLA高风险组中上调。
4、HLA评分与GSE65682、GSE63042和E-MTAB-4421数据集中的IL10/TNF呈显著正相关（下图A-C）。
5、qRT-PCR结果显示，与健康对照组相比，脓毒症样本中B2M表达显著上升，但HLA-DQA1、HLA-DPA1、TAP1和TAP2的表达显著降低（下图D）。
总结
在这项研究中，作者利用Lasso回归和随机森林模型确定了5个HLA基因（B2M、HLA-DQA1、HLA-DPA1、TAP1和TAP2）并构建预测模型。研究结果表明，该模型与氢化可的松反应、免疫抑制状态、免疫细胞浸润、免疫相关通路以及细胞因子水平密切相关，有能力成为早期诊断脓毒症并识别不良预后的强大标志物。
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