影响因子:10.171
研究概述:
肿瘤血管生成和免疫微环境是肿瘤微环境(TME)的两个基本方面。受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(TKI)介导的抗血管生成疗法和CD8 T淋巴细胞介导的免疫治疗相结合已成为癌症治疗的重要重点,对许多肿瘤类型都有良好的效果。然而,这两种治疗策略之间的复杂监管相互作用尚未阐明。作者系统地研究了RTKs和CD8T淋巴细胞基因(CD8T)在癌症中的关联,并评估了RTK基因在癌症之间的变化,使用加权基因共表达网络分析检查了RTK和CD8T的共表达。本研究表明RTK和CD8Ts共表达,这支持了通过TKI靶向治疗抑制RTKs活性和通过免疫治疗增加CD8 T细胞活性在癌症治疗中的潜在应用。
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本文之所以能发表10+,不是因为工作量,而是因为作者是从临床治疗方面作为出发点,强调了免疫联合抗血管生成治疗意义。
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研究结果:
一、不同癌症类型的受体酪氨酸激酶(RTK)的全面分析
1.TCGA中,可以发现不同癌症类型中PDGF/PDGFR、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的突变(左)和拷贝数变异(CNVs)(右)。(图1B)Circos图显示了在CCLE中不同癌症类型的RTKs突变频率。(图1C)箱线图显示了CCLE中PDGF/PDGFR、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的泛癌变频率。(图1D)Circos图显示了CCLE中不同癌症类型中rtk的CNV频率,每个圆圈代表一种癌症类型(图1E)。箱线图显示了CCLE中PDGF/PDGFR、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的泛癌变频率。(图1F)此外,又统计了TCGA中rtk基因的CNV变异频率。(图1G)作者还统计了14种癌症类型肿瘤样本与配对正常样本之间RTKs mRNA表达的变化。热图显示了折叠变化。(图1H)
二、共表达RTKs和CD8Ts
1.根据癌症免疫周期理论,癌细胞的突变导致抗原的释放。抗原呈递细胞,如巨噬细胞和树突状细胞,专门寻找抗原,捕获释放的抗原,激活CD8 T淋巴细胞,位于淋巴结。CD8 T淋巴细胞穿过血管到达肿瘤位置,通过激活一系列导致细胞死亡的过程来破坏癌细胞。杀死癌细胞会释放出更多抗原,癌症-免疫循环再次开始。(图2A)
2.探索RTKs与CD8Ts表达水平的相关性,红色表示rtk,紫色表示cd8t。(图2B)ZEB1与FGF2呈强正相关的散点图中,包含33种癌症类型,颜色的深浅代表不同的模块成员。轮毂rtk数量与轮毂cd8t数量之间显示出相关性。同时也发现了RTKs和cd8t之间的蛋白-蛋白相互作用。(图2 C-E)
三、两个共表达评分组的免疫细胞浸润模式的差异
1.红色为RTK基因,紫色为CD8T基因,圆的大小代表单变量Cox回归分析的P值,进行相关分析。(图3A)通过TCGA队列列出两组共表达评分组OS的Kaplan - Meier曲线。(图3B)桑基图显示33种癌症类型、22种免疫细胞类型、4种共表达模式组和2种共表达评分组的变化。(图3C)
2.基于DNA甲基化数据,得到两个共同表达评分组的白细胞分数分布,估计两个共表达评分组的淋巴细胞分数分布、TIL分数分布,基于两个共表达评分组的H - E染色图像的TIL区域分数分布,基于两个共表达评分组的rna测序数据,使用CIBERSORT方法估计CD8 T细胞的分布。(图3D-H)
四、两个共表达分数组之间TME的差异
1.作者构建了两组共表达评分组29个免疫特征的火山图。正常组织对应蓝色标记,肿瘤组织对应红色标记。(图4A)图4B显示了CYT评分在两组共表达评分组间的分布。图4C显示了两组共表达评分组29个免疫信号的相关性。在两个共表达评分组中,有29个免疫标记的相关系数大于0.4的分布。(图4D)热图显示每组中显著上调的前100个基因的表达谱。(图4E)每组中前100个显著上调基因的功能富集分析,显示了突触连接、细胞连接等前10个生物过程。(图4F)
五、两个共表达评分组之间的免疫反应差异
1.首先比较两组共表达评分组的免疫基因组指标、MHC分子、共刺激因子和共抑制因子表达模式。(图5A-B)
2.作者又分别研究了ici治疗的尿路上皮癌队列中两个共表达评分组的OS Kaplan-Meier曲线和两个共表达评分组的临床缓解(完全缓解[CR]、部分缓解[PR]、疾病稳定[SD]和疾病进展[PD])分布与ici治疗的尿路上皮癌队列中两个共表达评分组的总有效率(ORR: CR+PR)分布和两个共表达评分组之间疾病控制率(DCR: CR+PR+SD)的分布,四种临床反应状态的共表达评分分布以及ORR和非ORR状态的共表达评分分布,TMB在两个共表达评分组之间的分布,OS Kaplan-Meier曲线,ORR分布,DCR在两个共表达评分组之间的分布。(图5C-L)
六、基于RTK和CD8T四种共表达模式的预后意义以及每种模式的生物学特征
1.作者统计得到了非ici治疗TCGA队列中四组共表达模式组OS的Kaplan-Meier曲线,每组中显著上调的前100个基因的功能富集分析(图6A-B)。又得到了ici治疗的尿路上皮癌队列中四个共表达模式组的OS Kaplan-Meier曲线,四个共表达模式组的临床缓解(完全缓解[CR]、部分缓解[PR]、疾病稳定[SD]和疾病进展[PD])分布,总有效率的分布和OS Kaplan-Meier曲线,临床反应分布,ORR分布。(图6C-H)结果表明,RTKs和CD8Ts的共表达可用于对ICI治疗有不同反应的患者进行分层。
研究总结:
在本研究中,作者首次提出了RTKs和CD8T在人类癌症中的共表达。作者通过一系列结果表明RTK与ICI联合治疗具有潜在的协同作用,这为RTK与ICI联合治疗提高癌症治疗水平提供了科学依据。
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