影响因子：10.171
研究概述：
肿瘤血管生成和免疫微环境是肿瘤微环境（TME）的两个基本方面。受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（TKI）介导的抗血管生成疗法和CD8 T淋巴细胞介导的免疫治疗相结合已成为癌症治疗的重要重点，对许多肿瘤类型都有良好的效果。然而，这两种治疗策略之间的复杂监管相互作用尚未阐明。作者系统地研究了RTKs和CD8T淋巴细胞基因（CD8T）在癌症中的关联，并评估了RTK基因在癌症之间的变化，使用加权基因共表达网络分析检查了RTK和CD8T的共表达。本研究表明RTK和CD8Ts共表达，这支持了通过TKI靶向治疗抑制RTKs活性和通过免疫治疗增加CD8 T细胞活性在癌症治疗中的潜在应用。
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本文之所以能发表10+，不是因为工作量，而是因为作者是从临床治疗方面作为出发点，强调了免疫联合抗血管生成治疗意义。
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研究结果：
一、不同癌症类型的受体酪氨酸激酶（RTK）的全面分析
1.TCGA中，可以发现不同癌症类型中PDGF/PDGFR、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的突变(左)和拷贝数变异(CNVs)(右)。（图1B）Circos图显示了在CCLE中不同癌症类型的RTKs突变频率。（图1C）箱线图显示了CCLE中PDGF/PDGFR、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的泛癌变频率。（图1D）Circos图显示了CCLE中不同癌症类型中rtk的CNV频率，每个圆圈代表一种癌症类型（图1E）。箱线图显示了CCLE中PDGF/PDGFR、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的泛癌变频率。（图1F）此外，又统计了TCGA中rtk基因的CNV变异频率。（图1G）作者还统计了14种癌症类型肿瘤样本与配对正常样本之间RTKs mRNA表达的变化。热图显示了折叠变化。（图1H）
二、共表达RTKs和CD8Ts
1.根据癌症免疫周期理论，癌细胞的突变导致抗原的释放。抗原呈递细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，专门寻找抗原，捕获释放的抗原，激活CD8 T淋巴细胞，位于淋巴结。CD8 T淋巴细胞穿过血管到达肿瘤位置，通过激活一系列导致细胞死亡的过程来破坏癌细胞。杀死癌细胞会释放出更多抗原，癌症-免疫循环再次开始。（图2A）
2.探索RTKs与CD8Ts表达水平的相关性，红色表示rtk，紫色表示cd8t。（图2B）ZEB1与FGF2呈强正相关的散点图中，包含33种癌症类型，颜色的深浅代表不同的模块成员。轮毂rtk数量与轮毂cd8t数量之间显示出相关性。同时也发现了RTKs和cd8t之间的蛋白-蛋白相互作用。（图2 C-E）
三、两个共表达评分组的免疫细胞浸润模式的差异
1.红色为RTK基因，紫色为CD8T基因，圆的大小代表单变量Cox回归分析的P值，进行相关分析。（图3A）通过TCGA队列列出两组共表达评分组OS的Kaplan - Meier曲线。（图3B）桑基图显示33种癌症类型、22种免疫细胞类型、4种共表达模式组和2种共表达评分组的变化。（图3C）
2.基于DNA甲基化数据，得到两个共同表达评分组的白细胞分数分布，估计两个共表达评分组的淋巴细胞分数分布、TIL分数分布，基于两个共表达评分组的H - E染色图像的TIL区域分数分布，基于两个共表达评分组的rna测序数据，使用CIBERSORT方法估计CD8 T细胞的分布。（图3D-H）
四、两个共表达分数组之间TME的差异
1.作者构建了两组共表达评分组29个免疫特征的火山图。正常组织对应蓝色标记，肿瘤组织对应红色标记。（图4A）图4B显示了CYT评分在两组共表达评分组间的分布。图4C显示了两组共表达评分组29个免疫信号的相关性。在两个共表达评分组中，有29个免疫标记的相关系数大于0.4的分布。（图4D）热图显示每组中显著上调的前100个基因的表达谱。（图4E）每组中前100个显著上调基因的功能富集分析，显示了突触连接、细胞连接等前10个生物过程。（图4F）
五、两个共表达评分组之间的免疫反应差异
1.首先比较两组共表达评分组的免疫基因组指标、MHC分子、共刺激因子和共抑制因子表达模式。（图5A-B）
2.作者又分别研究了ici治疗的尿路上皮癌队列中两个共表达评分组的OS Kaplan-Meier曲线和两个共表达评分组的临床缓解(完全缓解[CR]、部分缓解[PR]、疾病稳定[SD]和疾病进展[PD])分布与ici治疗的尿路上皮癌队列中两个共表达评分组的总有效率(ORR: CR+PR)分布和两个共表达评分组之间疾病控制率(DCR: CR+PR+SD)的分布，四种临床反应状态的共表达评分分布以及ORR和非ORR状态的共表达评分分布，TMB在两个共表达评分组之间的分布，OS Kaplan-Meier曲线，ORR分布，DCR在两个共表达评分组之间的分布。（图5C-L）
六、基于RTK和CD8T四种共表达模式的预后意义以及每种模式的生物学特征
1.作者统计得到了非ici治疗TCGA队列中四组共表达模式组OS的Kaplan-Meier曲线，每组中显著上调的前100个基因的功能富集分析（图6A-B）。又得到了ici治疗的尿路上皮癌队列中四个共表达模式组的OS Kaplan-Meier曲线，四个共表达模式组的临床缓解(完全缓解[CR]、部分缓解[PR]、疾病稳定[SD]和疾病进展[PD])分布，总有效率的分布和OS Kaplan-Meier曲线，临床反应分布，ORR分布。（图6C-H）结果表明，RTKs和CD8Ts的共表达可用于对ICI治疗有不同反应的患者进行分层。
研究总结：
在本研究中，作者首次提出了RTKs和CD8T在人类癌症中的共表达。作者通过一系列结果表明RTK与ICI联合治疗具有潜在的协同作用，这为RTK与ICI联合治疗提高癌症治疗水平提供了科学依据。
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