通讯作者：施剑林
通讯单位：中国科学院上海硅酸盐研究所
模拟天然酶活性金属位点的配位几何结构对于利用类似酶在体内的反应热力学和动力学来设计治疗药物有效的手段。
近日，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林院士团队使用这一策略，原位合成了用于综合催化治疗类风湿性关节炎抗炎治疗的天然抗氧化模拟酶纳米系统。
图1. MHPH纳米药物用于催化抗炎治疗（如类风湿关节炎治疗）的治疗概念示意图。该策略是基于MHPH在病理部位的降解，启动原位合成具有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶活性的锰卟啉，从而消耗M1巨噬细胞的胞内活性氧（ROS），促进其极化向抗炎M2表型转变。同时，锰硅酸盐纳米载体释放的含硅低聚物将促进骨间充质干细胞的生物矿化，协同催化抗关节炎治疗。
相关工作以“In Situ Synthesis of Natural Antioxidase Mimics for Catalytic AntiInflammatory Treatments: Rheumatoid Arthritis as an Example”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。
图2.Mn-HMSN和MHPH的合成与表征。
要点1. 研究人员通过将阳离子卟啉配体（H2TE-2-PyP4+）负载到经聚乙二醇（PEG）修饰的锰工程介孔二氧化硅纳米载体（Mn-HMSN）中，构建了一种复合纳米药物系统（Mn-HMSN-PEG-H2TE-2-PyP4+，简写为MHPH）。
MnTE-2-PyP5+：MnIII 5,10,15,20-tetrakis(N-ethylpyridinium-2-yl)porphyrin
H2TE-2-PyP4+：5,10,15,20-tetrakis(N-ethylpyridinium-2-yl)-porphyrin
要点2. MHPH可以响应酸性环境，同时释放锰离子（Mn2+）和卟啉配体（H2TE-2-PyP4+），接着Mn2+和H2TE-2-PyP4+形成具有很强的金属-配体交换偶联作用的配合物（MnTE-2-PyP5+），模拟天然锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）和过氧化氢酶活性。通过外球层的质子耦合单电子转移(锰(III)/锰(II)循环)和内球层的质子耦合双电子转移(锰(III)/锰(V)循环)分别催化歧化超氧阴离子（O2∙-）和过氧化氢（H2O2）。
要点3. 细胞实验表明，该复合纳米药物能够响应关节炎区域过量M1巨噬细胞的轻度酸性质子环境。通过促进促炎M1巨噬细胞极化向抗炎M2表型转变，减少了骨间充质干细胞（BMSCs）的凋亡，在巨噬细胞中具有较高的抗氧化效果。MHPH纳米载体释放的含硅寡聚物可以作为羟基磷灰石的异相成核中心，促进骨髓间充质干细胞的成骨分化和生物矿化。
要点4. 佐剂诱导的关节炎（AIA）动物模型进一步显示，与需要多次给药的典型抗氧化剂抗坏血酸（AA，仅作为底物而非催化剂）相比，MHPH单次给药具有较高的抗关节炎功效。证明了这种原位合成催化剂（天然抗氧化模拟酶）用于抗炎治疗的可行性。
图3.MHPH降解使金属卟啉合成。
图4. MnTE-2-PyP5+对超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性的催化机理。
图5. MHPH清除巨噬细胞的ROS使表型重编程成为可能。
图6. MHPH的体内抗关节炎疗效。
链接：
https://doi.org/10.1021/jacs.1c09993
施剑林，中国科学院上海硅酸盐研究所研究员，博士生导师。1983年毕业于南京工业大学，1989年于上海硅酸盐研究所获博士学位，2019年当选为中国科学院院士。曾任上海硅酸盐研究所所长，高性能陶瓷与超微结构国家重点实验室主任。国家杰出青年基金获得者（1996）。曾从事先进陶瓷材料制备科学，烧结理论，结构陶瓷高温可靠性评价透明陶瓷等研究（1983-2005），现主要从事无机纳米材料，介孔材料与介孔主客体复合材料的合成、非均相催化性能与环境应用；介孔纳米颗粒的可控合成及其生物相容性、多功能化、药物输运和纳米诊疗剂等方面的研究（1998至今）。
最近提出了“纳米催化医学”的全新研究前沿方向，使用无毒纳米颗粒而不使用传统的有毒化疗药物，通过引发瘤内原位的催化反应达到抗肿瘤目的。发表杂志SCI论文500余篇，SCI他人引用45,000余次，H-index为119，并被Thomson Reuters选为2015至2020年度全球高被引科学家。授权专利30余件。以第一完成人获国家自然科学二等奖一项（2011年度）、上海市自然科学一等奖两项（2008，2014）和上海市科技进步一等奖（2009）一项等科技奖励。另获两院院士评选中国十大科技进展（2005）、中国青年科技奖、中科院青年科学家奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市科技精英等奖励。
联系客服
