新冠病毒病（COVID-19）后综合症或长期COVID-19被定义为在确认感染SARS-CoV-2后症状持续存在，SARS-CoV-2是导致冠状病毒病的病原体。本文回顾已报告的COVID-19感染的长期后遗症，以及治疗措施。最近的研究表明，严重COVID-19可发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是肺纤维化的主要诱发因素，不可逆转地损害呼吸功能。COVID-19最严重的后遗症主要表现在气道，应该首选将药物直接吸入肺部，因为可以降低使用剂量和全身副作用。尽管需要进一步研究来优化这些技术，最近的研究还显示了体外模型对于重建SARS-CoV-2感染和研究其后遗症的重要性。研究进展信息表明有必要开发新的吸入疗法，以改善患有这种疾病的患者的生活质量。
关键词：COVID-19后综合征；长COVID-19；吸入疗法；COVID-19后遗症；COVID-19后肺纤维化；体外肺模型
1.引言
尽管大多数患者已从COVID-19感染中康复，但据报道，超过70%的幸存者在出现初始症状后长达4个月内在一个或多个器官中出现多种后遗症。由冠状病毒引起的一系列长期后遗症被称为COVID-19后综合症或长期COVID-19[1]。
即使仍然没有足够的数据来确定和明确描述该综合征的临床表现，也可以根据新出现的数据和以往关于其他严重呼吸系统疾病的经验来假设潜在的长期后果[2]。
先前冠状病毒感染的幸存者，包括2003年的SARS和2012年的中东呼吸综合征（MERS）流行病，表现出一组相似的持续症状，加强了对COVID-19临床显著后遗症的担忧，考虑到涉及的患者人数两者之间的巨大差异[3-6]。新的研究还表明，COVID-19后遗症的风险增加与年龄和既往疾病的存在无关[7]，并且患者表现出常见症状，例如疲劳、呼吸困难、咳嗽、头痛、脑雾、嗅觉丧失和味觉障碍。已报道涉及呼吸系统的损伤更严重[8]。
肺部是受累最多的器官，作为感染的起始部位，患肺炎的风险很高，严重时还会患急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。在后一种情况下，患者往往无法自行呼吸，需要机械通气维持血氧饱和度。ARDS的一个众所周知的后遗症是肺纤维化：事实上，一些幸存者表现出肺部瘢痕形成的迹象，导致不可逆转的呼吸功能损伤[9]。几种活性成分正在引起研究人员的注意，目的是减轻症状强度、减缓疾病进程、预防并发症，从而改善生活质量
然而，由于COVID-19是一种相对较新的疾病，尚无法确定哪些患者出现长期肺部问题的风险更大，以及这些问题是否会解决、改善或成为永久性问题；也无法高度自信地说出哪些治疗可以证明对任何并发症有效[10]。鉴于这些前提，出现了一系列问题：
对这种综合症了解多少？研究人员距离确定对治疗COVID后综合症和肺纤维化等感染后遗症特别有用的成分还有多远？哪些配方被认为是合适的，肺是最重要的目标之一？
面对这些问题，检查科学界关于COVID-19感染及其后遗症的长期影响的报告，特别是对呼吸系统的影响以及可用于其管理的潜在策略。
2.COVID感染的长期后果和后遗症
2019年冠状病毒病（COVID-19）是由一种称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的新型冠状病毒引起的，世界卫生组织于2020年3月11日宣布它为大流行病[11]。
冠状病毒是单链正链RNA病毒，可以感染动物和人类。COVID-19通过受感染者散发的空气中的小飞沫、人际接触（握手）以及接触受感染的表面在人与人之间传播[12]。这种疾病在受病毒感染的患者中通常没有症状或出现轻微症状；因此，他们通常预后良好。然而，这些病例中有许多会出现更严重的症状，在感染后可能导致并发症，持续很长时间[13]。特别是，尽管COVID-19相关症状在重症患者中更为明显，但轻度和中度疾病患者在临床疾病消退后也报告了广泛的表现[14]。
由于新的SARS-CoV-2在基因上与先前发现的冠状病毒株（如SARS-CoV和MERS-CoV）相当，因此人们高度期望从COVID-19中康复的患者的后果类似于SARS和MERS[15]。因此，仔细评估这些感染的后续研究中可用的数据，可以为确定治疗长期COVID综合征的有效治疗方案提供有用的方案。
SARS-CoV-2感染主要影响呼吸系统[8]，并发症从轻度疲劳到需要长期氧疗甚至肺移植的严重形式[16]。SARS-CoV-2的主要肺部表现包括低氧血症、呼吸困难和咳嗽，而严重的表现包括低氧性呼吸衰竭和ARDS。ARDS可能会发展为肺纤维化，进而导致不可逆的呼吸功能损害。COVID后综合征的典型呼吸系统表现包括慢性咳嗽和持续性呼吸困难[17]。
一些患者会出现COVID-19的神经精神和肌肉骨骼症状，包括脑血管意外、嗅觉和味觉障碍、谵妄和肌痛。COVID后综合征的一些神经精神和肌肉骨骼症状包括睡眠异常、脑病、慢性头痛、谵妄、脑雾和小关节关节炎[18]。
关于心血管影响，在感染的急性期，患者可能会出现气短、胸痛和心悸等症状。这些症状可能会在感染后持续长达6个月。还观察到凝血病、可能复发或持续的血栓形成事件、高血糖、急性肾损伤和肝细胞损伤（图1）[17,19]。
图1.COVID-19感染的长期后果和后遗症。
这些不同的COVID-19症状反映了SARS-CoV-2感染不同类型人类细胞的能力[20]。
与其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2显示四种结构蛋白，称为：S（刺突）、E（包膜）、M（膜）和N（核衣壳）蛋白。特别是，糖蛋白S被组装为同源三聚体，并以多个拷贝的形式被引入病毒体膜中，使其呈现出皇冠状的外观。这种蛋白质结合受体人血管紧张素转换酶2（ACE2）以感染和进入宿主细胞[20,21]。
尽管ACE2受体在不同器官中广泛表达，但其在气道中的表达水平是COVID-19病理生理学的主要关注点。最近一项关于整个呼吸道的ACE2表达的研究表明，它在鼻窦和肺泡II型细胞中表达最多，这使得SARS-CoV-2很容易进入[22]。
此外，血管紧张素II/AT1R相互作用会影响巨噬细胞的激活，从而导致所谓的细胞因子风暴[23]。特别是，ACE2受体是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键组成部分。这个复杂的系统具有控制血容量和全身血管阻力的作用，同时影响心输出量和血压[13]。具体而言，血管紧张素原从肾素分解为无活性的血管紧张素（AngI），血管紧张素原通过血管紧张素转化酶（ACE）转化为血管紧张素II（AngII）。血管紧张素II结合其自身的AT1R受体并控制血压和免疫系统，刺激血管收缩和炎症，以及组织损伤[24]。ACE2通过将血管紧张素I转化为血管紧张素1-9（Ang的一种惰性变体）来抵消ACE的活性，但它也能够分解和水解血管收缩剂血管紧张素II为血管紧张素1-7，从而发挥血管扩张作用[13]。
因此，由于与病毒刺突蛋白结合而导致的ACE2受体下调导致血管紧张素II增加，从而产生有害的促炎作用。事实上，血管紧张素II通过与其AT1R受体相互作用，刺激各种炎症细胞因子的基因表达[23]（图2）。
图2.SARS-CoV-2与肾素-血管紧张素系统之间的相互作用。
SARS-CoV-2通过其刺突蛋白与ACE2受体的相互作用进入宿主细胞。ACE2受体的下调导致血管紧张素I和血管紧张素II分别在血管紧张素1-9和Ang1-7处的裂解减少。血管紧张素II通过与AT1R受体相互作用，刺激各种炎性细胞因子的基因表达，还影响促成“细胞因子风暴”的巨噬细胞的激活。
这种细胞因子风暴被假设有助于COVID-19感染后急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发展[25]。事实上，据观察，具有严重COVID-19表现的患者通常会进展为ARDS，肺组织永久性瘢痕形成，呼吸问题在康复后仍持续存在[2,26]。在几份尸检报告中，已观察到双侧肺泡损伤，伴有纤维粘液样细胞渗出物、肺细胞脱屑和透明膜形成[27]。
ARDS的病理演变包括三个阶段：渗出期、增殖期和纤维化期。在渗出期，促炎细胞因子（IL-1β、TNF和IL-6）的额外存在导致嗜中性粒细胞流入肺组织并破坏内皮-上皮屏障，从而导致肺内液体流入肺泡空间，引起呼吸窘迫。此阶段之后是纤维增生阶段，其中成纤维细胞和肌成纤维细胞在肺泡室中积聚，导致基质（ECM）的细胞外成分过度沉积，包括纤连蛋白、胶原蛋白I和胶原蛋白III，在以促进组织修复[28]。
尽管机械通气（MV）是ARDS最重要的辅助治疗，但会加重肺损伤[29]，因为除了诱导转化生长因子β1的分泌外，还会激活胶原合成并抑制胶原酶的产生[30]。机械通气后的另一个问题是呼吸肌功能障碍：呼吸肌无力大约是机械通气1天后肢体肌肉无力的两倍，脓毒血症、肢体固定和类固醇导致重症监护病房（ICU）获得性无力[31]。
一部分ARDS幸存者进展为肺纤维化，其特征是肺无法重建受损的肺泡上皮，成纤维细胞持续存在，以及胶原蛋白和基质的其他细胞外成分的不成比例沉积[32]。通常，一旦正常的肺结构重建，临时的ECM就会被移除，肺泡区域肺水肿产生的液体也会被清除。然而，如果ARDS没有得到足够快的控制，持续的肺损伤将通过促纤维化途径的上调和抗纤维化途径的下调来驱动不受控制的纤维增生：在各种促纤维化途径中，转化生长因子-β（TGF-β）是最重要的介体及其表达在SARS-CoV-2感染后在肺部有效上调[22,33]。
TGF-β的激活导致细胞外基质蛋白的沉积、成纤维细胞趋化性迁移的刺激以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变（图3）[10]。
图3.细胞因子风暴发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺纤维化的关键事件
还表明，在COVID-19导致免疫机制失调后，会出现免疫抑制状态，以避免进展为器官损伤，尤其是在急性高炎症期之后。然而，长时间的免疫抑制会增加继发性细菌和真菌感染的风险[28,34]。
很大一部分COVID-19感染的幸存者在康复后6个月表现出肺功能受损。这不仅对这些患者的长期随访很重要，而且对强调SARS-CoV-2感染可能导致的持续性呼吸衰竭也很重要。对既往冠状病毒感染的研究表明，患者可能会在感染后出现持续数月甚至数年的永久性损伤[6,35,36]。在肺功能测试的结果中，一氧化碳扩散能力的下降更为明显[37]。呼吸肌无力、纤维化、血栓形成和血管病的发展，特别是那些与重症监护病房的既往疾病和后续过程相关的疾病，只是导致肺功能恶化的一些风险因素[34,36]。
3.COVID后综合征患者和SARS-CoV-2感染后遗症治疗
考虑到感染后发生的事件，以下几种药物可能有助于缓解呼吸道感染的症状（表1）。
（1）肥大细胞水平稳定剂：肥大细胞水平稳定剂，可以抑制COVID-19后症状出现，在相当一部分患者中，这种疾病可以由持续的慢性肥大细胞激活驱动[38]。几项研究表明肥大细胞与COVID-19存在潜在关联[38-41]。已知位于呼吸道粘膜下层的肥大细胞的激活导致促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α分泌，从而促进细胞因子风暴。此外，死于COVID-19的患者的肺部尸检结果显示肥大细胞积聚，这在COVID-19的病理生理学中被假设为肺水肿、炎症和血栓形成的原因。
肥大细胞稳定剂的是类黄酮：这些是一大类天然稳定剂，包括木犀草素、芹菜素、山柰酚、非瑟酮、槲皮素、染料木黄酮和表没食子儿茶素没食子酸酯。一些抗组胺药也显示出抗炎和肥大细胞稳定作用，例如奥洛他定、卢帕他定和酮替芬[40,42-44]。
即使是属于大环内酯类的抗菌药物克拉霉素，也已被证明是一种高效的肥大细胞稳定剂[41,45]：具有作为肥大细胞稳定剂和抗生素的双重能力，可用于肺部细菌二重感染的情况，使其成为治疗长期COVID患者的有前途的候选药物。出于这个原因，其作为吸入产品的配方对于增加可用于对抗COVID感染的典型影响的武器可能具有相当大的意义[46,47]。
（2）抗炎药：大多数发展为COVID19后间质性肺病（PCILD）的患者都处于缺氧状态，在康复试验结果出来后，类固醇已成为全球重症监护病房缺氧患者的标准治疗[48]。一般而言，建议口服4-6毫克地塞米松不超过10天[10]，因为使用高剂量口服类固醇会引起高血糖、病毒清除延迟和感染易感性增加等不良反应以及血栓栓塞性疾病[49]。
然而，吸入皮质类固醇在治疗轻度至中度COVID-19疾病患者中的作用尚不清楚。吸入皮质类固醇是通过吸入器吸入下呼吸道的药物，可减少肺部炎症。通常用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病。长期使用和吸入方法不当可能会导致副作用，包括称为鹅口疮的口腔感染、声音改变和肺部感染风险增加[50]。吸入皮质类固醇可降低ACE2的表达[51]。已经表明，环索奈德抑制酶PAK1，这是与ACE2相关的COVID-19的致病途径：通过抑制PAK1，环索奈德减少免疫抑制并减少肺部炎症[52]。一项针对美国10个中心的3期、多中心、双盲、随机临床试验评估了环索奈德定量吸入器（MDI）用于治疗有症状COVID-19感染的住院参与者（来自11个2020年6月至2020年11月3日）。共有400名参与者被纳入并随机分组：197名患者接受环索奈德MDI，每次启动160微克，每天两次总共2次启动（每日总剂量，640微克），203名患者接受安慰剂30天。在这项随机临床试验中，环索奈德减少了缓解所有COVID-19相关症状的时间。由于与COVID-19相关的原因，使用环索奈德治愈的患者随后的急诊就诊或住院次数较少[53]。
（3）抗生素：SARS-CoV-2可直接损伤肺上皮细胞，间接引发细胞因子风暴，最终导致多器官功能衰竭。为了抵消免疫系统过度和失调的反应，免疫抑制药物被广泛使用。这些药物与病毒诱导的免疫抑制联合作用，增加继发感染的易感性[54]。许多COVID-19重症患者已接受经验性抗生素治疗，以预防继发性细菌感染。然而，这种解决方案引起了人们对抗生素滥用以及随之而来的与细菌耐药性相关的危害的担忧，这可能被认为是SARS-CoV-2大流行的进一步长期并发症[55]。
据报道，抗生素除了预防和治疗细菌感染外，在COVID-19的治疗中还可能具有有趣的抗病毒和免疫调节特性。阿奇霉素就是这种情况，是一种属于大环内酯类的抗生素，由于能够下调细胞因子的产生、维持上皮完整性和预防肺纤维化，可能在COVID-19的过度炎症阶段发挥重要作用，这是感染最严重的后遗症之一[56,57]。事实上，为治疗COVID-19而提出的作用机制之一恰恰涉及阿奇霉素抑制成纤维细胞增殖、减少胶原蛋白生成和TGF-β水平（纤维化发展过程中最重要的因子），最后抑制由TGF-β诱导的促纤维化基因的刺激。然而，尽管阿奇霉素是一种很有前途的疗法，但其在COVID-19中的使用数据仍然不足[57]。
（4）抗纤维化药物：来自COVID-19大流行的新数据表明，SARS-CoV-2感染后可能会出现严重的肺纤维化后果。由于转化生长因子-β（TGF-β）是纤维化发展中最重要的途径，并且在SARS-CoV-2感染中上调，因此抗纤维化药物可能被证明是一种有效的治疗方法。
特别是，吡非尼酮是一种口服抗纤维化药物[58]，能够通过抑制HSP47和Col1基因的激活来阻断TGF-β诱导的胶原蛋白合成。通过抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生来发挥抗炎作用。此外，还具有抗氧化特性：根据浓度，可以阻断肝脏中NADPH依赖性微粒体脂质过氧化反应[59]。在体内模型的基础上，已确定吡非尼酮抑制肺中TGF-β相关成纤维细胞的分化[60]。2021年1月31日至3月3日在同济医院和荆州医院开展了一项关于吡非尼酮在2019年重症冠状病毒病患者中使用的研究（NCT04282902），并获得了同济医院和荆州医院机构审查委员会的批准。共有146名患者以1:1的比例随机分配至吡非尼酮（前两天200毫克，每日3次，之后为400毫克，每日3次）加标准疗法或单独标准疗法。无法吞咽的患者通过鼻胃管给予吡非尼酮。这项研究表明，吡非尼酮减少了细胞因子风暴，而细胞因子风暴是导致重症COVID-19患者出现并发症的原因[61]。
姜黄素是一种具有抗纤维化特性的天然多酚化合物，已被证明可有效显著降低TGF-βII受体（TGF-ßRII）的表达，以及直接降低TGF-β蛋白的表达及其mRNA[62]。
由于姜黄素的口服生物利用度差、疏水性以及在肠和肝脏中的快速代谢仍然限制其治疗应用，因此研究人员正在研究包括姜黄素纳米制剂在内的新制剂，这是指将姜黄素与纳米级小分子络合的过程。纳米颗粒制剂作为药物递送方法已被证明是革命性的，因为它可以在生理环境中稳定活性化合物，增加其细胞摄取和生物利用度，并最终使药物更有效。
此外，姜黄素纳米制剂可以作为吸入制剂产生，并快速施用于接受机械通气的COVID-19ARDS患者。姜黄素的最佳剂量必须足够高才能发挥治疗效果，即使大于7500毫克/天的剂量实际上可以通过上调ACE2表达促进SARS-CoV-2的进入。尽管显示出巨大的潜力，但仍需要进一步研究姜黄素气雾剂的推荐剂量、吸入装置的选择以及对肺部的长期影响[22]。
（5）抗氧化剂：由于呼吸道病毒不仅会刺激ROS的产生，还会破坏细胞防御系统，因此建议应用自由基清除剂作为一种可能的治疗方法。从这个意义上讲，最令人鼓舞的化合物包括GSH、其前体N-乙酰半胱氨酸（NAC）和天然分子，例如类黄酮[13]。
最近仍在进行的一项II期研究（NCT04374461）旨在评估NAC（iv；6克/天）给药对COVID-19严重症状患者的影响；其结果将有助于阐明该药物对COVID-19患者的潜在治疗特性[63]。
此外，一项病例报告研究表明，口服和静脉注射2000mgGSH，均可有效缓解COVID-19的严重呼吸道症状，证明这种抗氧化疗法对COVID-19患者的有效性[64]。
（6）抗病毒药物：肺纤维化的出现与高病毒载量之间存在密切关系[34]。最近，在英国，口服抗病毒药物molnupiravir获得批准，这是一种有效的核糖核苷类似物，可抑制SARS-CoV-2的复制，作用于病毒通过在其遗传密码中引入错误来生成自身副本的酶。此外，数据表明molnupiravir降低了大约50%有严重疾病结局风险的成年人的住院或死亡风险[65]。卫生部于2021年11月26日颁布法令，授权在紧急情况下分发molnupiravir，并在症状出现后5天内使用。治疗持续时间为5天，包括每天两次服用四片（从200毫克起）[66]。
（7）新的治疗药物：考虑到大流行的范围和影响，迫切需要评估具有生物学原理的新实验药物，以用于对气道有影响的COVID后综合征[10]。
在这方面，一项关于佐芬（Zofin）在一名表现出COVID-19后综合症典型症状（包括头痛、胸闷、脑雾、疲劳、发烧和呼吸急促）的患者身上进行的实验性研究，该患者在佐治亚州萨瓦纳的高级再生疗法接受治疗。在第0、4和8天在门诊静脉内给予三个1mL剂量的佐芬。主治医师在治疗期间每天对患者进行随访，并继续监测随访进展；第14、21、28和60天。在IV输注后立即监测患者30分钟。在研究结束时，该药物的静脉内和多剂量给药被证明是安全且耐受性良好的，没有任何严重的不良事件。而且，患者报告没有呼吸窘迫或其他疾病的迹象。2022年4月14日，一项I/II期随机双盲和安慰剂对照试验启动，目的是评估在30名出现前期症状的受试者中静脉注射佐芬的安全性和潜在疗效。2023年9月的结果（NCT05228899）。
佐芬是一种脱细胞生物疗法，源自人羊水的可溶性和纳米颗粒部分，用于保留天然存在的micro-RNA、生长因子、细胞因子和趋化因子，以及围产期组织分泌的细胞外囊泡和外泌体[67]。因此，该疗法建议使用源自细胞并由组织分泌的旁分泌因子，而不是细胞本身，作为药物的活性成分。事实上，尽管由于观察到的免疫调节和抗炎作用，细胞疗法正在积极测试COVID-19感染，但有一些局限性，例如输注后细胞存活率不足[68]。细胞外囊泡是蛋白质和核苷酸的载体，已在各种临床前模型中显示出抗炎和组织再生作用，并已被证明可用于缓解与呼吸窘迫相关的症状以及通过肺泡组织修复和调节炎性免疫细胞。本研究报告的有希望的结果鼓励进一步研究[67]。
一旦确定了要施用的活性成分，或者在联合疗法的情况下确定了活性成分的混合物，那么开发一种能够将活性化合物直接输送到作用部位的制剂至关重要气道，减少剂量，从而减少副作用。
表1.可用于治疗COVID后遗症的不同药物活性成分
4.COVID-19后吸入疗法
SARS-CoV-2病毒通过呼吸系统传播，如上所述，可引起免疫系统过度和失调的反应，从而对肺部造成损害[12、70]。由于感染和疾病进展的主要部位是上呼吸道和下呼吸道[33，,1]，肺纤维化的发展与高病毒载量之间存在密切关系[72]，抗COVID-19药物的吸入给药受到青睐，因为它允许在病毒载量最高的地方使用高浓度的活性成分。事实上，在主要影响肺部的病毒性疾病中，口服药物和肠胃外应用已经显示出一些局限性，包括所需部位的药物浓度低，而增加药物剂量以达到必要的浓度会导致无法忍受的副作用。相反，药物的吸入给药不仅会直接影响肺部，而且还需要较低的剂量，从而降低全身副作用的风险[73]。这也应该使治疗更有效和更容易忍受。
与其他途径相比的其他优势包括直接给药至目标部位和快速起效[12，,4]，以及自我给药[75]、提高患者依从性[76]和非侵入性[77]。在肺部制剂的情况下，生物利用度要求药物剂量沉积在下呼吸道[78]。上呼吸道的运输受到较小的表面积和较低的局部血流量的限制。相比之下，较小的气道和肺泡空间占肺总表面积的95%以上，并且肺泡通过肺循环直接与体循环相连[79]。
但是，由于多种原因，吸入可能很复杂：
1、肺不应被视为一个统一的器官，其精细和分支的结构阻碍了药物的深度沉积[80]。然而，药理反应不仅取决于沉积的颗粒数量，还取决于保留在该部位的数量[81]。事实上，呼吸道已经发展出防御机制，目的是将吸入的物质拒之门外，并在沉积后将其清除或灭活[82]。
2、患者有必要使用合适的吸入器设备，该设备既舒适又隐蔽，但最重要的是易于使用，因为正确使用设备在一定程度上取决于治疗的成功[83]。根据欧洲药典，可使用三种装置将药物释放到肺部：
（1）雾化器：雾化器通过将散装液体制剂雾化成用于吸入的细小液滴。大多数雾化器使用压缩空气进行雾化或使用超声波[84]。通常笨重且不便于携带和操作。一些有据可查的缺点包括成本高、效率低、重现性差和可变性高、细菌污染的风险以及持续的清洁要求[85]。此外，通过雾化进行气溶胶给药非常耗时；如果考虑到设置、给药和清洁，大约需要30分钟[86]。
（2）加压定量吸入器（pMDI）：pMDI是一种加压金属罐，内含推进剂、表面活性剂、防腐剂和药物的混合物。按重量计，药物约占内容物的1%，而推进剂占内容物的80%以上[87,88]。pMDI很受欢迎，因为它紧凑、便携、经济高效，并提供重复给药（100至400次启动）[89]。然而，pMDI的有效使用需要吸入器的吸入和启动之间的充分协调，许多患者和医疗保健提供者无法证明正确的pMDI技术[90-95]。
（3）干粉吸入器（DPI）：DPI提供了使用固态制剂将气溶胶输送到肺部的机会[96、97]。这些设备非常便携，易于使用，并且不需要垫片。与pMDI不同，它们是“呼吸驱动”装置，仅在患者吸入需要时输送药物，从而消除了装置激活与患者吸气之间的协调问题[98、99]。此外，DPI不需要推进剂气体，从而降低了与推进剂的生成、运输和储存相关的成本及其对环境的不利影响[100]。然而，获得制剂的有效分解所需的能量最少，因此吸入流量最少：非常年轻和年老的患者以及经历严重恶化的患者可能无法产生足以产生湍流能量的吸入流量，从而产生剂量从某些设备到达肺部[101]。
最近，安皮奥制药公司（Ampio Pharmaceuticals）启动了一项I期随机研究，以评估雾化安芬在改善40名因COVID-19感染住院并伴有持续呼吸道症状的患者的临床结果方面的安全性、耐受性和有效性。
有关研究的详细信息将在准备就绪后立即发布[69]。安芬（Ampion）是人血清白蛋白的低分子量滤液，是一种具有抗炎作用的免疫调节剂；调节与COVID-19疾病和呼吸系统并发症（如呼吸窘迫综合征）相关的炎性细胞因子水平。急性（ARDS）。通过吸入向患者施用安芬可使药物直接到达目标部位并减轻肺部炎症[12]。
5.后COVID综合征药物研究的体外模型
患者一旦从COVID-19康复后会遇到的健康后遗症，促使全世界的科学家和制药行业开发能够应对当前大流行产生的问题的新药产品。为此，虽然许多临床前细胞培养技术已被用于解决与SARS-CoV-2的发病机制、病毒复制机制、使用体外模型研究活性成分在后COVID中的功效相关的问题后遗症还远远落后[102]。事实上，在细胞培养中开发针对冠状病毒及其后遗症的药物的主要问题之一是它们在人体内的有效性的可预测性很差。
传统的单层培养系统无法模拟体内呼吸系统的行为。在这些模型中，细胞在坚硬、平坦的二维（2D）表面上生长，因此无法模拟肺纤维化[103]，这是感染后最严重的后果。另一方面，由于在不同物种中观察到的肺结构和免疫反应存在根本差异，因此使用动物模型获得的结果并不可靠[103,104]。
不幸的是，对大量患者队列的研究可能需要数年时间才能提供有关纤维化重塑临床过程的足够信息。因此，有必要在可以复制SARS-CoV-2感染的模型中研究COVID后肺纤维化，以便重建尽可能与真实环境相似的环境。
一些可成功用于此目的的体外模型包括精密切割肺切片（PCLS）、肺类器官和片上肺（LOC）装置。精密切割肺切片（PCLS）作为一种新的肺纤维化离体模型越来越受到关注。事实上，这些系统能够模拟纤维化引起的变化，包括细胞外基质的更多沉积和促纤维化因子诱导的肺泡重塑[105]。
PCLS的一个关键优势是维持肺3D结构，允许分析整个肺泡和气道中细胞的空间和功能关系。此外，作为多细胞系统，保留了肺部的大部分功能细胞，可以准确表示细胞的天然生物环境，克服了大多数2D细胞培养方法在细胞-细胞和细胞-基质相互作用方面的限制[106]。
PCLTS方案需要新鲜组织，这与可以冷冻和储存以备后用的脱细胞矩阵不同。人肺组织（来自尸体或手术切除）用低熔点琼脂糖填充，然后切成300-1000μm厚的切片用于体外培养。使用该方案制备的肺切片被证明可以存活5天，而支气管上皮细胞的纤毛跳动在第7天被记录下来，证实了这些基质中细胞功能的保存长达1周[107]。
即使可以获得厚度均匀的切片，特定细胞的类型和数量也可能因切片而异，特别是如果存在不规则分布的与疾病相关的变化。一般而言，PCLS可被视为“迷你”肺[108]，可用于直接研究人体肺组织中肺纤维化和病毒感染的特定方面。
尽管人类近端和远端气道肺外植体已被证明易感染SARS-CoV-2[109]，但该技术尚未用于研究COVID-19及其后遗症[105]。事实上，有几个缺点抵消了它的使用：PCLS主要允许研究局部免疫反应，而感染过程涉及局部和全身免疫反应。在气液界面中培养和添加特定免疫细胞可以改善该系统[110]。培养期短以及新鲜人肺组织的有限和不可预测的可用性进一步阻碍了它的使用[111]。
在过去的一年里，类器官也开始成为COVID-19研究的有力工具。类器官是由多能干细胞或诱导多能干细胞（PSC/iPSC）产生的三维组织培养物，在空间上以类似于其体内对应物的方式自组织。将干细胞接种在胶原蛋白悬浮簇或ECM溶液上，例如基质胶（一种从Engel breth-Holm-Swarm，EHS）小鼠肉瘤细胞中分离出的ECM，并添加适当的生长因子以分化成感兴趣的谱系[112]。
这些模型由于与人体器官的高度相似性，有可能克服传统细胞培养或动物模型的局限性，从而为研究病毒性疾病的机制和发病机制提供可靠的体外平台[102]。
事实上，真实地再现了细胞与细胞和细胞与基质的相互作用，可以在培养物中保存数周，并且已在各种研究中证明可以提供可接受的肺泡SARS-COV-2感染模型，这也是有助于研究这种感染引起的后遗症[105]。
这项技术过去已被用于研究肺纤维化：来自人类多能干细胞（hPSC）的肺类器官含有上皮细胞和间充质细胞的混合物，经过基因改造后可发展为Hermansky-Pudlak综合征，这种病症在临床上可与IPF相媲美,目的是确定新的潜在药物靶点[105,113]。
尽管这些模型有许多优点，但类器官并不是生成模仿器官和组织不同结构和功能的复杂共培养物的理想选择。
进一步的限制是由于缺乏血管化和气液界面，没有考虑到类器官在大小和细胞组成方面的高度可变性[112]。
长芯片（LOC）模型可以实现更高程度的复杂性，这些模型是称为器官芯片的更广泛模型的一部分，通过调制模拟整个器官的活动、力学和生理反应受控微环境中的各种生物、物理和化学因素[114]。拥有一个受控的动态系统对于快速安全地测试药物至关重要，尤其是在处理冠状病毒等危险病原体时。
特别是肺芯片，旨在密切模拟肺的功能和肺泡中的气体交换。
2010年，生成了肺泡的器官芯片模型，其中两个相邻通道由多孔聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜隔开。在膜的每一侧涂上细胞外基质后，将含有肺上皮细胞或血管内皮细胞的溶液引入通道，使细胞在膜的两侧扩张。汇合后，去除上部生长培养基以产生气液界面。
因此，这种微流体技术允许在血管化环境中复制细胞相互作用，密切模仿器官的功能（图4）[112]。
图4.模拟肺装置的示意图：红色微通道中流动着类似于血液的液体，蓝色微通道中流动着空气
事实上，与使用计算机控制的负压周期性延长肺泡-毛细血管屏障的受生物启发的机械驱动系统相结合，可以模拟生理呼吸运动。重要的是，该设备显示了传统细胞培养模型中通常不会记录的反应，例如免疫细胞对细菌、炎症细胞因子和环境纳米颗粒的反应的募集和吞噬活性。此外，该模型重现肺功能的能力导致发现了呼吸行为引起的负面影响，这在以前被认为是无法解释的[105、115]。
过去，该设备已被用于研究流感病毒感染[116]，从而为进一步的体外研究铺平了道路，包括对SARS-CoV-2及其后遗症的研究。事实上，多项研究报告称，这些模型适用于研究SARS-CoV-2感染，因为它们能够重现毛细血管-肺泡屏障的功能和损伤、SARS-CoV-2感染、由此产生的炎症反应，以及免疫细胞的募集[102,117,118]。此外，与传统的细胞培养方法相比，LOCs的稳定性更长，这对于肺纤维化等疾病的研究尤为重要[107]。
然而，长芯片模型的制造非常昂贵，限制了该技术的应用[119]。
6.结论
冠状病毒病后综合征是一种新疾病，可对生活质量产生不利影响，无论年龄和已存在的疾病。不幸的是，目前还不可能知道哪些患者最容易发展为长期后遗症，以及这些问题是否会解决、改善或成为永久性的。本综述审查了科学界关于COVID-19的长期后果及其副作用，特别是在肺部，作为主要感染部位，以及对减轻其症状有用的可能治疗方案的报告。药物治疗COVID-19有些报道，结论，最合适的类型的配方管理是药物通过吸入，允许释放药物直接作用于靶器官，以减少剂量和全身副作用。同时考虑到肺纤维化已被报道为最严重的后遗症之一，开发新的体外实验模型，能够忠实地重现感染，将帮助世界各地的科学家和制药公司制定针对类似情况的治疗策略；不过，还需要进一步的研究来克服这些技术的局限性。
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