导读：2020年，生物仿制药Biosimilar市场规模874亿美金。欧盟是最早批准Biosimilar的监管机构；FDA对Biosimilar相当慎重，直到2015年才批出第一个，现已有7个获批。中国CFDA于2017年出了标准。随着各个重磅靶向药专利到期，市场爆发，竞争加剧，Sandoz和Celltrion目前占据市场先机，中国公司正在奋力赶上，有可能会像药明康德般成为全球Biosimilar CMO中心。
一. 生物仿制药Biosimilar的定义和监管
先以FDA为准吧，既然其是目前世界上最权威机构。
在FDA的定义里，生物仿制药是指与FDA已经批准的原研专利药reference product具有生物类似性biosimilar或者互相替代性interhangeable的生物制品。
有关Biosimilar的里程碑法案是2010年3月开始实行的The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)生物制品价格竞争和创新法案2009，简称BPCI法案，是奥马巴在任时推行的Affordable Care Act (ACA)平价医疗法案的一部分。
为什么这个BPCI法案很重要？因为其为生物仿制药提出了一个简化审批流程abbreviated licensure pathway，当然这个简化流程也是基于Public Health Service Act (PHS Act)公共卫生服务方案中的351(k)，具体法律词汇很长，感兴趣的可以留言索取。简单点讲就是，生物仿制药不需要再做全部的临床前、临床实验，在证明确实与原研药reference product类似的情况下，就可以获得FDA批准了，所以是简化审批流程，利好仿制药企业的。
FDA批生物仿制药主要看以下几点是否与原研药reference product相同。
（1）作用机理mechanism(s) of action，就是我们做药最重要的MoA；
（2）给药途径route(s) of administration，如果原来是IV静脉注射，仿的也要IV；
（3）剂型dosage form(s)，要是冻干粉就都是冻干粉；
（4）剂量规格strength(s)，比如每次注射多少量；
（5）生产设备facilities，生产条件也要相当、符合FDA标准。
二.市场规模
做生物仿制药Biosimilar的目的很明显，一是专利保护的新药太贵，政府、医保、患者都经受不起；二是做仿制药的公司想分市场一杯羹。
所以市场规模的大小直接和原研药的专利保护期相关。根据Evaluate的统计，到2020年，过专利保护期的生物药将近874亿美金市场规模。相当有吸引力的市场。
尤其是其中几个曾经的重磅药blockbuster，每年十几到几十亿美金的销售额，被很多公司盯上，就等着专利过期。特别说明，印度公司的仿制药比较不受专利保护限制，和国家监管有关。
从销售额来看，全球销售额排名前十的药物中，有七名都是生物药。
第一名是Humira，2017年销售额176亿美金，全球销量第一的药。Humira中文名修美乐，阿达木单抗，治疗强直性脊柱炎RA的，TNFalpha抗体，是AbbVie艾伯维公司的拳头产品。Humira在美国的专利于2016年到期。阿达木单抗是美国FDA于2002年首个批准的全人源单克隆抗体药，其商品名Humira是human monoclonal antibody in rheumatoid arthritis首字母简称，很有意义。
Humira原研药每月花费4370美金左右。2014年，印度仿制药公司Cadila Healthcare生产的仿制药Exemptia价格只有Humira的五分之一。2016年，印度制药公司Torrent Pharmaceuticals出了第二个仿制药Adfrar。2016年，FDA批准了Amgen的仿制药Amjevita。根据Generics and Biosimilars Initiative统计，全球有近20家在做，其中三星已经获批，Sandoz的已经提交EMA。
第三名是Rituxan，中文名美罗华，利妥昔单抗，是罗氏公司的拳头产品，2017年销售额75亿美金。Rituxan的美国专利是1998年授权的，2015年到期；欧洲的专利是2013年到期，是CD20抗体。FDA于1997年批准Rituxan用于B细胞非霍奇性淋巴癌。印度公司已经有几个仿制药出来，欧洲也批准了一个biosimilar。统计全球有约24家公司在做Rituxan的biosimilar，印度有四家公司Torrent、Zenotech、Intas、Hetero的产品已经上市销售，Sandoz、Celltrion的已经获批，中国的喜康JHL、复宏汉霖Henlius在临床阶段。
第四名Avastin，中文名阿瓦斯汀，贝伐珠单抗，2017年销售额72亿美金，也是罗氏公司拳头产品。Avastin于2004年获得FDA批准，是WHO世界卫生组织的基药，可用于多种癌症、眼科疾病，是VEGF的抗体。Avastin在美国的专利2019年到期，欧洲的专利2022年到期。Amgen安进公司的仿制药Mvasi已经获得FDA批准；印度Hetero公司的仿制药2016年已经上市。全球有不少于18家的公司在做Avastin的类似物。
第六名Herceptin，中文名赫赛汀，曲妥珠单抗，是Her2抗体，主要治疗乳腺癌。Herceptin于1998年获得FDA批准，也是WHO世界卫生组织的基药。2017年销售额69亿美金。Herceptin在美国的专利2019年到期，欧洲的专利2014年到期。印度公司Biocon、Mylan的仿制药2013年就上市销售了。俄罗斯、伊朗也都批了自己的仿制药。Celltrion于2014年在韩国上市销售仿制药。中信国健（三生）2014年获得了CFDA批准，Henlius的III期临床2017年已经启动。全球预计有20家公司在做这个仿制药。
第八名Remicade，中文名类克，英夫利西单抗，治疗类风湿性关节炎，也是TNFalpha抗体。2017年销售额59亿美金，是强生公司产品。细心的人会发现，Remicade和Humira都是TNFalpha抗体，确实，强生公司于2009年曾就Humira的专利打过官司，赢了16.7亿美金的裁决，不过2011年这个裁决后来被推翻了。FDA于1998年批准Remicade原研药，专利在美国2018年过期，欧洲2015年过期。理论上，Remicade获批时间比Humira早，但是销量离Humira差了好几条街，这也正说明了就算大家都是一样的靶点，产品和销售可以非常不一样。仿制药已经2013年欧盟获批（Hospira、Celltrion）、2014年日本获批（Celltrion）、2016年美国获批（Celltrion/Hospira/Pfizer）、三星的仿制药2017年也获得FDA批准。全球有至少10家公司在做这个仿制药。
第九名Enbrel，中文名恩利，依那西普，也是TNF抗体，是Amgen安进公司产品，2017年销售额58亿美金。Enbrel是1998年获得FDA批准的，与Remicade获批时间是同一年，销量和Remicade类似。如果要问为什么这么多以TNF为靶点的抗体药，全球销售额前十大里就有三家，加起来一年的销售额有293亿美金。那是因为TNF的英文全称Tumor Necrosis Factor肿瘤坏死因子，和免疫反应直接相关，机理研究比较清楚，还有就是专利保护没有特别到位，所以有了十大中的三大都是以其为靶点的。Enbrel在美国的专利本来应该是2012年到期的，但是Amgen有第二个专利，这下就延到了2028年过期，会申请专利太重要了。仿制药也已经层出不穷了。2013年，印度Cipla的仿制药上市，便宜30%。印度Intas、Sandoz、三星都有获批产品，中信国健的益赛普也有市场销售。全球不少于15家公司在做。
第十名Lantus，中文名来得时，甘精胰岛素，2017年销售额52亿美金，是赛诺菲拳头产品。前面六大生物药一半是罗氏的肿瘤药，一半是TNF抗体治疗免疫的，但都是单克隆抗体药。Lantus不是单克隆抗体，是治疗糖尿病的生物药。Lantus在大多数国家的专利于2016年左右到期，礼来已经瞄上了这个市场，预计2020年能为礼来带来6.3亿美金收入。
三.谁可能成为Biosimilar巨头
1. 从监管程度讲
欧洲是最先放开biosimilar批准的，第一个生物仿制药2006年获批。日本于2009年批准第一个biosimilar。FDA于2015年批准第一个biosimilar。FDA迄今已经批了7个生物仿制药。
但是，注意，每家的第一都是被Sandoz拿到了。
Sandoz太牛。
中信国健的产品虽然已经在市场上销售，但中国CFDA对生物仿制药一致性如何评价的标准一直没有出来，这个情况2017年改变了，预计国内biosimilar将进入快速发展阶段。不过需要注意的是，新出的文件说国外公司在国外做的临床中国也会认，这对国内的公司、对勤劳勇敢的中国人民可能是个挑战。
2. 国际巨头Sandoz和Celltrion
作为诺华的全资子公司，Sandoz专注生产化学仿制药和生物仿制药，公认的全球仿制药第一名。有1000多种分子药，2015年销售额100多亿美金。Celltrion是韩国公司，2002年就成立了，之前的老东家淡马锡投过Celltrion。2017年在韩国上市。公司披露2015年合并收入5.36亿美金，净利润1.4亿美金，净利率有26%，超有实力。公司有两个产品获批，Remsima是Remicade的仿制药，Truxima是Rituxan的仿制药。公司除了有自己的产品，其实还做代工CMO (contract manufacturing organization)，帮助大药企生产生物制品。
3.中国企业的产能竞争大赛
生物仿制药企业除了竞争研发实力，还竞争产能。生物药和化学药不同的地方在于，生物药固定资产投入门槛高，需要养细胞，利用基因工程技术，生物体作为载体生产生物药，有点像做菜，一大锅一大锅的出，所以“锅”-反应器很重要；化药的合成设备相对简单点、投入少，主要比的是合成路径。
2016年，喜康宣布采用GE的模块化方案KUBio，在武汉建厂，成为国内第一家采用一次性生物反应技术的最大单克隆抗体生产工厂，有4*2000升的一次性反应器。共计8000升。
2017年，辉瑞宣布在杭州建立生物技术中心，也是GE的KUBio模块，产能未披露，研究下辉瑞现在诸多的biosimilar pipeline，产能应该不会小。
药明生物宣布要建成全球规模最大、2017年安装14*2000升+2*1000升的反应器，共计3万升。后期还会继续加，要成全球最大，应该到20万升以上。
信达生物宣布，已建成2*1000升产线，拟建设4*2000升和4*15000升的产线。共计7万升。
三生宣布，已建成6*5000升的3万升产线，加上已有的5*1600升产线，共计3.8万升。
据称，百济神州也在建设自己的产线，占地10万平米。
韩国公司Celltrion的CMO车间在2005年有5万升的产能，到2010年新增了一个车间，增加了9万升产能，共计14万升。这么看起来，中国公司还有不少空间可以发展。
在生物仿制药的世界里，除了比谁家的pipeline多，最快获得批准，还要比谁家的产能高。
谁会成为这场比赛的赢家？拭目以待。
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