强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，好发于青壮年男性，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织和外周关节，可伴发前葡萄膜炎等关节外表现，严重者发生脊柱畸形和强直。AS起病隐匿、病程长、易反复发作，其病因与遗传和环境因素有关。 放射学阳性的中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）与AS概念等同，而放射学阴性的中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）可被看作早期或温和的中轴型脊柱关节炎（axSpA）。AS/axSpA病程长，多数需长期治疗。 目前AS的治疗药物主要是非甾类抗炎药物（NSAIDs）、糖皮质激素、抗风湿植物药物、传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）、生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂和白介素（IL）-17拮抗剂等。 表1 强直性脊柱炎治疗药物及使用细则 分 类 药 物 推荐选用及使用注意 NSAIDs 非选择性NSAIDs：布洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬酯等；选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、艾瑞昔布、帕瑞昔布、依托考昔等 ①NSAIDs具有镇痛、抗炎、解热、抗风湿、消肿作用，能迅速改善AS患者腰背痛和晨僵，改善脊柱活动度，减轻关节肿痛及增加活动范围，并抑制AS病理性新骨形成。与按需使用NSAIDs相比，长期使用NSAIDs可降低C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR），延缓脊柱关节骨结构破坏进展，预防和阻止AS新骨形成。尤其是选择性COX-2抑制剂不仅有较强的抗炎作用，还可预防和阻止AS影像学进展。 ②长期使用NSAIDs 需注意胃肠道、肾脏、心脏和血液系统不良反应。NSAIDs可能有潜在的心血管风险，如心律不齐、血压升高等。短期服用NSAIDs无显著心血管风险，但长期使用NSAIDs（大于1年及以上）有轻微的心血管风险，故长期应用NSAIDs的患者应定期评估心血管疾病风险。 csDMARDs 柳氮磺吡啶 可改善AS患者外周关节的疼痛、肿胀、晨僵，并降低血清lgA水平和其他活动性指标，同时对AS并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用。尤其适用于改善AS患者的外周关节炎，但其起效较慢，可考虑用于有TNF-α抑制剂禁忌证或TNF-α抑制剂减量治疗者，或有明显外周关节炎者。 甲氨蝶呤（MTX） MTX对外周关节炎、腰背痛、发僵、虹膜炎等表现以及血沉和CRP有改善作用，可用于经柳氮磺吡啶和NSAIDs治疗无效的活动性AS患者时或常规治疗反应不佳的外周关节受累的AS患者。 生物制剂 TNF-α抑制剂：依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、TNF受体-抗体融合蛋白（注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）等 ①可抗炎及阻止疾病进展，其起效快，抑制骨破坏的作用明显．对中轴及外周症状均有显著疗效，也可减少葡萄膜炎的复发频率。 ②TNF-α抑制剂可用于1个月内对至少2种NSAIDs无反应或2个月内对至少2种NSAIDs无完全反应时；已使用NSAIDs但仍有中重度的活动性脊柱病变；已使用NSAIDs和1种其他病情控制药物仍有中重度的活动性外周关节炎；对活动性nr-axSpA患者，若对NSAIDs治疗无效可推荐使用TNF-α抑制剂，但同时建议限于核磁共振显示骶髂关节炎或CRP升高的患者。 ③长期使用TNF-α抑制剂可增加结核等感染风险、肿瘤风险，需警惕。治疗过程中可能出现注射部位过敏反应、输液反应、心力衰竭和皮肤反应等不良反应。 ④依那西普不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、局部注射反应（红斑、瘙痒、疼痛、肿胀等）、流感、胃肠炎、肺炎、鼻塞、胃肠道反应、皮肤乳头状瘤等。用药期间注意感染的发生率增加，但一般为非重症感染，机会性感染以带状疱疹最常见。其他少见有自身免疫性疾病、转氨酶升高、炎症性肠病、中性粒细胞减少、中枢神经系统脱髓鞘病、恶性肿瘤等。 ⑤阿达木单抗不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、胃肠道反应、注射部位反应、银屑病加重、过敏反应、结核感染、带状疱疹、血液学异常（贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少及中性粒细胞减少等），其他还包括肠狭窄、肠穿孔、肝炎、肝酶异常、血管炎、狼疮样反应或系统性红斑狼疮、胰腺炎、恶性肿瘤等。 IL-17拮抗剂：如司库奇尤单抗等 ①司库奇尤单抗等是针对IL-17A的全人源单克隆 IgG1抗体，半衰期为22~31d，适用于常规治疗疗效欠佳的AS患者，其可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放，快速缓解背痛、晨僵和疲乏症状，同时可抑制新骨形成，阻止结构损伤。 ②最常见不良反应包括鼻咽炎、头痛、咽炎等，其他有注射部位反应、过敏反应、中性粒细胞减少症、念珠菌感染（甲、外阴、阴道）等，可能增加感染风险。 糖皮质激素 ①具有抗炎、镇痛、消肿作用，其镇痛效果与NSAIDs相似，但其抗炎作用比NSAIDs好，并能改善局部血液循环、关节功能，减轻充血水肿，减少积液等。外周关节炎的多关节复发或伴随炎症性肠病复发，可考虑短期全身用糖皮质激素。 ②对于 NSAIDs治疗后仍有骶髂关节炎活动或中轴病变稳定但肌腱端炎、外周关节炎活动的AS患者，推荐局部用糖皮质激素。对全身用药效果不佳的顽固性外周关节炎（如膝关节）可行关节腔内糖皮质激素注射，重复注射需间隔3~4周，一般每年不超过2~3次。 一． AS的阶梯化用药 建议将NSAIDs作为一线治疗药物，一种NSAIDs 规范治疗2~4周后疾病无明显缓解或改善者，可换用另一种NSAIDs，同时建议AS病情活动者持续服用NSAIDs，病情稳定者可按需服用NSAIDs。 NSAIDs可引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适、腹痛、腹泻、腹胀、溃疡等。胃肠道出血相关危险因素为NSAIDs剂量较大、NSAIDs疗程（通常在治疗的前3个月出血）、老年人、既往有消化性溃疡病史、合并幽门螺杆菌（Hp）感染、合并糖皮质激素治疗、合并抗抑郁药物治疗等。当伴有消化性溃疡风险因素时，可考虑优选选用选择性COX-2抑制剂治疗。 若使用≥2种以上NSAIDs足量治疗1个月以上或持续治疗2个月以上，AS疾病仍活动者，建议使用TNF-α抑制剂。对于低疾病活动状态的AS患者，可采用增加TNF-α抑制剂给药间隔或剂量递减方案。 在NSAIDs治疗基础上，若存在TNF-α抑制剂使用禁忌证或对其原发不应答（非药物不良反应或依从性所致，首次使用TNF-α抑制剂治疗3~6个月内，疾病活动度无明显改善），建议使用IL-17抑制剂如司库奇尤单抗。 对应答良好（BASDAI较基线减少50%以上或减少2分以上，且脊柱痛VAS评分减少2分以上）者，可持续使用生物制剂治疗。 对于外周关节症状明显，且不伴中轴关节症状或中轴关节症状不明显者，若不能使用生物制剂，可选用柳氮磺吡啶或MTX。 二． AS的个体化用药 AS合并前葡萄膜炎或炎性肠病者，合并骨质疏松和骨质疏松性骨折者、髋关节受累者，及妊娠期/哺乳期者、感染者等。 （1）AS合并前葡萄膜炎或炎性肠病者 对于AS/axSpA合并复发性前葡萄膜炎者，可局部使用糖皮质激素治疗，以改善症状，减少持续时间；对于AS/axSpA合并前葡萄膜炎者，建议使用TNF-α抑制剂治疗，优先使用TNF-α抑制剂单克隆抗体。对于AS/axSpA合并炎性肠病者，对NSAIDs无优先建议，建议使用TNF-α抑制剂治疗且优先使用TNF-α抑制剂单克隆抗体。 （2）AS合并骨质疏松和骨质疏松性骨折者及髋关节受累者 TNF-α抑制剂能改善AS腰椎和髋关节骨密度，但对降低AS骨质疏松性骨折发生风险尚不明确。TNF-α抑制剂可改善髋关节受累的症状和体征。 （3）妊娠期、哺乳期AS患者 对于备孕期、妊娠期女性患者，不建议妊娠后继续使用NSAIDs和柳氮磺吡啶。建议怀孕前生物制剂的停药时间至少为依那西普3周、阿达木单抗20周、英夫利西单抗24周、司库奇尤单抗20周。 哺乳期不建议继续使用NSAIDs、柳氮磺吡啶和TNF-α抑制剂。 有生育计划的男性患者：TNF-α抑制剂不会损害精子质量或生育能力，若病情需要建议继续使用TNF-α抑制剂。 （4）AS合并慢性乙肝患者的药物治疗 乙型肝炎病毒（HBV）在接受NSAIDs、柳氮磺吡啶、TNF-α抑制剂等药物治疗时易被激活。同时AS患者的病情活动和药物治疗会损害肝功能，当合并病毒性肝炎时肝功能的损害更严重。 慢性HBV感染者的免疫抑制剂治疗：建议所有接受免疫抑制剂治疗者，起始治疗前应常规筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-HBc（anti-HBc）。HBsAg阳性者尽早在开始使用免疫抑制剂前（通常为1周）或最迟在接受免疫制剂治疗时同时进行抗病毒治疗。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若HBV-DNA阳性，也需进行预防性抗病毒治疗；如 HBV-DNA阴性，可每1~3个月监测谷丙转氨酶（ALT）水平、HBV-DNA和HBsAg，一旦HBV-DNA或HBsAg转为阳性，立即启动抗病毒治疗。 慢性HBV感染者的TNF-α抑制剂治疗：伴慢性HBV感染者[HBsAg阳性，乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阴性/阳性，无论是否检测到HBV DNA]，若未接受预防性抗病毒治疗的TNF-α抑制剂使用者，其HBV激活率高于已接受预防性抗病毒治疗者，建议治疗期间同时进行抗HBV治疗。伴HBV转阴者（HBsAg阴性和HBcAb阳性），根据临床情况一般无需常规抗HBV治疗。 潜伏HBV感染者慎用生物制剂。对慢性HBV携带者，伴有肝功能异常时不建议使用生物制剂；肝功能正常时，需考虑是否同时加用抗病毒治疗。 对于潜伏结核和非活动性结核病者，建议慎用生物制剂。如需使用，建议治疗前先给予预防性抗结核治疗至少4周，治疗过程中严密监测结核感染，警惕潜在结核感染的活化及新发结核感染。 预防性抗结核治疗方案：单药异烟肼每日服用持续6~9个月，或利福喷丁联合异烟肼每周1次，持续3个月，或异烟肼联合利福平每日服用持续3个月。也可选择利福喷丁联合异烟肼每日服用持续1个月的治疗方案，或单药利福平每日服用持续4个月的治疗方案。 对有结核高危因素、经病情评估后需使用生物制剂者，建议谨慎使用融合蛋白类TNF-α抑制剂或司库奇尤单抗，治疗过程中应严密监测结核发病风险。 （6）结核感染者的生物制剂治疗 若是活动性结核病或结核感染（状态），禁用生物制剂。需至少给予标准抗结核治疗6个月后，再考虑使用生物制剂。 （7）疫苗接种者 生物制剂治疗期间使用灭活疫苗或重组疫苗并不增加风险，但可能影响免疫治疗的效果，建议在生物制剂使用前2周接种，以达到满意的免疫效果。生物制剂治疗期间不建议接种活疫苗，如脊髓灰质炎疫苗、水痘⁃带状疱疹疫苗等。 参考文献 (下滑查看全部_) 1.强直性脊柱炎长期管理专家共识（2021年）[J].中国中西医结合杂志,2021,41(12):1426-1431. 2.强直性脊柱炎中西医结合医疗质量控制指标专家共识（2021版）[J].中日友好医院学报,2021,35(2):67-69. 3.强直性脊柱炎/脊柱关节炎患者实践指南[J].中华内科杂志,2020,59(7):511-516. 4.中国儿童银屑病生物治疗专家共识（2021）[J].中华皮肤科杂志,2021,54(11):943-949. 5.强直性脊柱炎的诊断与治疗骨科专家共识[J].中华骨科杂志,2012,32(9):895-896. 6.邓小虎等.解读2015年美国风湿病学会强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎新的治疗推荐[J].中华风湿病学杂志,2016,20(7):433-435. 7.风湿免疫疾病超药品说明书用药专家共识(之三)-强直性脊柱炎（广东省药学会2016年12月12日）. 8.强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(8):557-559. 9.临床诊疗指南-风湿病分册[J].北京:人民卫生出版社,2004:25-27. 10.糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28:增录2a-1-32. 声明：本文来源风湿免疫界，仅为交流学习。内容仅代表作者个人观点，望大家理性判断及应用。
（5）潜在结核感染者的生物制剂治疗
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